• Home
  • Kemi
  • Astronomien
  • Energi
  • Naturen
  • Biologi
  • Fysik
  • Elektronik
  •  science >> Vetenskap >  >> Kemi
    Hur datorer söker efter framtidens droger

    Kredit:University of California, San Francisco

    Läkemedelsupptäckt kan föra tankarna till bilder av vita labbrockar och pipetter, men när Henry Lin, PhD, nyligen försökte hitta en bättre opioid med färre biverkningar, hans första steg var att starta upp datorerna.

    Med hjälp av ett program som heter DOCK, han laddade upp en kristallstruktur av opioidreceptorn som finns i hjärnan och fick tillgång till ett virtuellt bibliotek med 3 miljoner föreningar som kan binda till en kemisk "ficka" på receptorn. De flesta läkemedel – från antibiotika till antidepressiva läkemedel – fungerar genom att binda till specifika platser på proteiner, men för att vara effektiv, de måste passa precis rätt.

    Programmet snurrade runt varje förening, övervägde flexibiliteten hos dess olika bihang, och efter att ha testat i genomsnitt 1,3 miljoner konfigurationer per förening – rangordnade de efter deras bindningspotential. Processen, körs på datorer anslutna till kraftfulla processorer, tog ungefär två veckor.

    En doktorand vid den tiden, Lin arbetade med sin rådgivare Brian Shoichet, PhD, professor i farmaceutisk kemi vid UC San Francisco School of Pharmacy, och Aashish Manglik, PhD, från Stanford University för att ta sig igenom topp 2, 500 föreningar för ytterligare faktorer och utvalda 23 för experimentell testning i levande celler – cue labbrockar och pipetter.

    Alltmer, forskare vänder sig till virtuella experiment för de första stegen av läkemedelsutveckling. Med allt snabbare datorer, den tidiga och till stor del trial-and-error-fasen av läkemedelsutveckling kan reduceras till några dagar, och med ständigt växande onlinebibliotek av föreningar, drogskärmar kan omfatta, bokstavligen, all känd kemi i världen.

    Styrkor och begränsningar

    Forskare är försiktiga med beräkningsläkemedelsupptäcktens potential – bara en liten del av lovande föreningar fungerar faktiskt när de testas i verkligheten – men de säger att en av dess styrkor är att avslöja helt nya föreningar som läkemedelskandidater.

    Shoichet är specialiserat på en populär beräkningsmetod som kallas molekylär dockning. "Där dockning passar in är i tidig upptäcktsforskning, att hitta nya avgångar, " han sa.

    Hans teams sökande efter den nya opioiden illustrerar både styrkorna och begränsningarna med upptäckt av beräkningsläkemedel.

    Faktiskt, de initiala opioidkandidaterna som identifierades genom molekylär dockning utfördes endast blygsamt i experimentell testning. "Fortfarande, aktiviteten de hade var mycket reproducerbar och molekylerna var mycket nya, förebådar ny biologi, sa Shoichet.

    Laget dockade ytterligare en omgång av föreningar med liknande strukturer och testade de bästa målskyttarna. Med medarbetare vid University of North Carolina, Chapel Hill och Friedrich Alexander University i Tyskland, de identifierade den mest potenta föreningen och optimerade dess farmakologi med datorstyrd syntetisk utarbetning.

    PZM21, Den nya, säkrare opioidläkemedelskandidat, visas dockad på hjärnans morfinreceptor, mu-opioidreceptorn. Kredit:Anat Levit

    Den vinnande föreningen, heter PZM21, är kemiskt olik alla i nuvarande användning och kanske inte har hittats genom mer traditionella metoder. Det är en helt beräkningsmässigt utformad förening som är mer potent än morfin. Hos möss, det blockerade effektivt smärta utan de vanliga biverkningarna av andningsdämpning och förstoppning och verkade till och med vara mindre beroendeframkallande.

    Dockning är ingen silverkula, men det har blivit en kraftfull startpunkt under lång tid, tvärvetenskaplig process för läkemedelsutveckling. Bland dess viktigaste bidrag har varit proteashämmarna som har hjälpt till att göra HIV till en behandlingsbar sjukdom. Forskare använder också dockning för att screena läkemedelskandidater för behandling av bröstcancer, hepatit C, högt blodtryck, Stafylokock, SARS-virus och influensa.

    Teknik banbrytande vid UCSF

    Molecular docking var banbrytande för tre decennier sedan av en ung UCSF fysikalisk kemist vid namn Tack Kuntz, PhD, nu professor emeritus vid Farmacihögskolan. När Kuntz kom till campus i början av 1970-talet, det traditionella förhållningssättet till läkemedelsupptäckt rådde fortfarande.

    Som Kuntz beskrev det, processen förlitade sig på slumpen och väldigt lite teori:"Du går ut och hittar nya naturliga föreningar och tar med dem tillbaka för att testa i ett labb. Det är bara att sätta ihop kemikalier med en organism och se vad som händer."

    Farmaceutiska kemister tänkte knappt på de molekylära detaljerna om hur droger interagerar med kroppen. Många droger, inklusive de första antibiotika, hade upptäckts utan vidare, men Kuntz, efter att ha sett den nya molekylära förståelsen som sveper inom biologin, kände att det var dags för en liknande uppdatering inom farmakologi.

    "Den målbaserade synen på biologi – att man kan förstå biologi genom oberoende proteiner och genprodukter – hade redan tagit över, men farmakologi var ett decennium efter, sade Shoichet, som var doktorand i Kuntz labb på 1980-talet.

    Kuntz och hans kollegor började arbeta mot en mer rationell strategi för läkemedelsdesign där de försökte identifiera föreningar som kunde passa specifika receptorer på proteiner, som att hitta den saknade biten i ett pussel. 1982, de publicerade en artikel som beskrev det första molekylära dockningsprogrammet som kunde "utforska geometriskt genomförbara anpassningar av ligander och receptorer med känd struktur."

    Kuntz skickade 10, 000 exemplar av det första dockningsprogrammet till forskare runt om i landet. Snart, andra forskare utvecklade liknande beräkningsprogram och spänningen spred sig snabbt utanför den akademiska världen. På 1990-talet, varje större läkemedelsföretag hade öppnat en enhet för beräkning av läkemedelsupptäckt.

    Att komma ikapp en idé

    Trots den initiala entusiasmen, dock, Beräkningsläkemedelsupptäckt ledde inte till snabba resultat. Kuntz idé hade kommit före sin tid. Det skulle ta årtionden av stegvisa framsteg inom molekylärbiologi, bild- och datorteknik, innan upptäckten av beräkningsläkemedel kunde börja uppfylla sitt löfte.

    Tack Kuntz, PhD, och hans kollegor publicerade 1982 en artikel som beskrev det första molekylära dockningsprogrammet som kunde "utforska geometriskt genomförbara anpassningar av ligander och receptorer med känd struktur". Kredit:University of California, San Francisco

    En stor begränsning på 1990-talet var bristen på kända proteinstrukturer. Utan dessa, det fanns få mål att hitta droger för. Under decennierna sedan, tusentals proteinstrukturer av möjliga läkemedelsmål har avslöjats genom röntgenkristallografi och kärnmagnetisk resonanstomografi.

    Upptäckten av den nya opioidkandidaten, till exempel, var möjligt endast på grund av de nyligen bestämda kristallstrukturerna av G-proteinkopplade receptorer, en familj av proteiner som inkluderar opioidreceptorn.

    Virtuella bibliotek av föreningar har också växt exponentiellt. 1991, en databas kan innehålla 55, 000 föreningar; nu innehåller de tiotals miljoner. "Omfattningen av kemin vi provar har ökat i ungefär samma takt som Moores lag, Shoichet sa. "Det finns en omättlig hunger efter fler och fler molekyler."

    Dagens dockningsprogram kan realistiskt modellera interaktionerna på atomnivå mellan ett läkemedel och dess mål, men några knepiga detaljer – som hur atomkrafter förändras när en läkemedelsmolekyl tränger undan vatten vid bindningsstället – förblir pågående utmaningar inom området.

    Löften och bevis

    Molekylär dockning är inte den enda formen av datorbaserad läkemedelsdesign. Vid UCSF Institute for Computational Health Sciences (ICHS), dussintals forskare utforskar otaliga beräkningsmetoder för att främja medicinsk forskning.

    Michael Keiser, PhD, en medlem av ICHS och en biträdande professor vid Institutet för neurodegenerativa sjukdomar, studerar läkemedel som träffar många molekylära mål samtidigt, som om du slår ett ackord snarare än en enda ton. Denna multi-target-åtgärd har länge ansetts vara orsaken till oavsiktliga biverkningar, men kan också inriktas på att behandla komplexa sjukdomar.

    Först i början av 2000-talet kom forskare att inse att många befintliga läkemedel fungerar genom mer än ett mål – antipsykotika, till exempel, som träffar både serotonin- och dopaminreceptorer. De designar nu avsiktligt droger för att göra det.

    "För vissa sjukdomar som inte har behandlingar ännu, kanske beror det på att det inte finns ett enda protein som du behöver slå på eller av; vad händer om drogen behöver träffa flera mål istället?" sa Keiser, som var en doktorand hos Shoichet.

    I hans labb, Keizer använder beräkningsmetoder för att identifiera kemiska mönster bland läkemedel som binder till samma uppsättning mål och hitta nya föreningar som har matchande farmakologi. Denna beräkningsmetod kan känna igen likheter mellan föreningar som mer konventionella analyser skulle missa. Keizer tittar nu mot artificiell intelligens, känd som djupinlärning, för ännu bättre mönsterigenkänning.

    Även när beräkningsmetoder tar fart, deras bevis finns fortfarande i den verkliga världen – i celler, djurmodeller, och slutligen på kliniken. "Under ett tag var det vanligt att publicera tidningar med förutsägelser om en liten molekyls aktiviteter, men ingen faktisk testning av dessa förutsägelser, eftersom experimenten för att göra det var dyra, svårt eller esoteriskt, sa Keiser.

    När behovet av samarbete har blivit tydligt, partnerskapet mellan beräkningsförutsägelse och våtlabbexperiment har märkbart stärkts under det senaste decenniet, sa Keiser. "Trots allt, hur kan du förbättra dina förutsägelser om du inte är säker på vilka som är fel?"


    © Vetenskap https://sv.scienceaq.com