SARS-CoV-2 nanokroppar - mikroskopiska molekyler utvecklade vid University of Pittsburgh School of Medicine som neutraliserar viruset hos djur - är anmärkningsvärt aktiva mot mutationer som finns i varianter, inklusive Delta, enligt ny forskning av forskare från Pitt och Case Western Reserve University.

Resultaten, meddelade idag i Naturkommunikation , beskriv tre olika mekanismer genom vilka nanokropparna avväpnar viruset, blockerar det från att infektera celler och orsaka covid-19. Den strukturella analysen på nära atomär nivå ger vägledning för utvecklingen av framtida vacciner och läkemedel som kan fungera mot en mängd olika coronavirus – inklusive varianter som ännu inte är i omlopp.

"Det här är första gången någon systematiskt klassificerar ultrapotenta nanokroppar baserat på deras struktur, " sa seniorförfattaren Yi Shi, Ph.D., biträdande professor i cellbiologi vid Pitt. "Genom att göra det här, vi har inte bara tillhandahållit detaljer om de mekanismer som våra nanokroppar använder för att besegra SARS-CoV-2, men avslöjade också anvisningar för hur man utformar framtida terapier."

I slutet av förra året, Shi och hans team meddelade att de hade extraherat små, men extremt kraftfull, SARS-CoV-2 antikroppsfragment från lamadjur, som skulle kunna formas till inhalerbara läkemedel för att förebygga och behandla covid-19. Sedan dess, prekliniska studier har verifierat att de potenta nanokropparna förebygger och behandlar svår covid-19 hos hamstrar, minskar viruspartiklar i deras luftvägar med en miljon gånger jämfört med placebo.

I denna senaste studie, Shi samarbetade med Pitts strukturbiologer Cheng Zhang, Ph.D., och James Conway, Ph.D., såväl som farmakologer, strukturbiologer och biokemister vid Case Western Reserve, att använda högupplöst kryoelektronmikroskopi för att observera exakt hur nanokropparna interagerar med SARS-CoV-2-viruset för att stoppa det från att infektera celler och upptäcka hur mutationer som finns i varianter kan påverka nanokroppsinteraktioner.

"Kryoelektronmikroskopi har många gånger visat sig vara ett extremt användbart verktyg för att se högupplöst strukturell information, " sa co-senior författare Wei Huang, Ph.D., forskare vid institutionen för farmakologi vid Case Western Reserve School of Medicine. "Och nanokroppar är mångsidiga och stabila biologiska läkemedel som kan användas i annan forskning, som cancer."

Teamet valde ut åtta potenta nanokroppar för vidare undersökning. Först, de bekräftade genom observationer att flera av nanokropparna fungerar mot Alpha (en variant associerad med Storbritannien), Delta (som är associerat med Indien) och flera andra SARS-CoV-2-varianter av oro.

De klassificerade också nanokropparna i tre huvudgrupper baserat på hur de interagerar med spikproteinerna, vilka är utsprången som omger det sfäriska coronaviruset och fungerar som "nycklar" som ger viruset inträde till mänskliga celler:

• Klass I konkurrerar ut den del av den mänskliga cellen som spikproteinet binder till, förhindrar viruset från att ta sig in i celler.
• Klass II binder till en region på spikeproteinet som har kvarstått genom flera permutationer av coronavirus – inklusive den ursprungliga SARS-CoV-1. Detta innebär att det kan neutralisera SARS-CoV-2 och dess varianter, men även andra coronavirus.
• Klass III låser sig på en specifik region av spikeproteinet som större antikroppar inte kan komma åt. Genom att binda sig till detta område, nanokroppen hindrar proteinet från att vika sig på det sätt som det behöver för att komma in i mänskliga celler.

"Att beskriva alla dessa sårbarheter och sätt att motverka SARS-CoV-2 och coronavirus i allmänhet har enorm potential, " sa Shi. "Det kommer inte bara att hjälpa vårt team att välja och förfina nanokroppar för att behandla och förebygga covid-19, men det kan också leda till ett universellt vaccin, förhindrar inte bara covid-19, men SARS, MERS och andra sjukdomar orsakade av coronavirus."