Om immunterapi – utnyttjandet av kroppens immunsystem – kan förstöra cancerceller, som har visats, varför inte försöka få kroppens immunförsvar att slåss mot dödliga bakterier?

Den frågan driver Marcos Pires strävan efter vad han kallar bakteriell immunterapi eller immunbiotika – genom att använda det mänskliga immunsystemets kraftfulla mekanismer för att förhindra inträde och kolonisering av patogener för att besegra de dödligaste, antibiotikaresistenta bakterier.

Pires och hans forskargrupp vid Lehigh University, där Pires är docent vid Institutionen för kemi, har tidigare visat en framgångsrik metod för att märka ytan på Gram-positiva bakterier med antigena epitoper – den del av en främmande substans som känns igen av immunsystemet – och sedan utlösa rekryteringen av endogena antikroppar.

Dock, enligt Pires, den metoden var ineffektiv mot gramnegativa bakterier, som har ett extra lager av skydd runt sig. Gramnegativa bakterier—som inkluderar Pseudomonas aeruginosa , i samband med allvarliga sjukdomar som lunginflammation och sepsis, och den matburna Escherichia coli ( E coli )—är bland de svåraste bakterierna att förstöra och de dödligaste. Dessa bakterier utvecklas ständigt, gör nuvarande antibiotika maktlös – och pipelinen för nya antibiotikaläkemedel håller på att torka ut.

Nu, Pires och hans team har utformat en strategi som syftar till att tagga gramnegativa bakterier för destruktion via små molekylkonjugat som de har skapat som specifikt hem till bakteriecellsytor och utlöser ett immunsvar. Forskarna beskriver sitt arbete i en artikel som ska publiceras i Cellkemisk biologi kallas:"Syntetisk immunterapi mot gramnegativa patogener."

De småmolekylära konjugaten de har skapat sattes ihop med hjälp av polymyxin B (PMB) – ett antibiotikum som i sig fäster på ytan av gramnegativa patogener – och antigena epitoper som rekryterar antikroppar som finns i humant serum.

"För att rikta in sig på dessa bakterier, vi vände oss till en gammal klass av antibiotika känd som colistin, " säger Pires. "Colistin är ett sista utvägsantibiotikum. Det råkar vara så att den förstör bakterier genom att landa på dess yta. Vi modifierade colistin med ett medel som attraherar antikroppar på ytan av bakterierna och byggde en förening som både direkt dödar bakterier och samtidigt inducerar ett immunsvar."

Deras förening riktar sig mot patogena bakterier på två distinkta sätt för att generera ett mycket lovande försprång i immunterapeutiska medel för avancerad testning. Teamet genomförde experiment med en panel av gramnegativa patogener, Inklusive E coli . De behandlade bakterierna med deras föreningar i riktigt humant serum och observerade en signifikant minskning av antalet levande bakterier.

Detta är en tydlig indikation, säger Pires, att metoden fungerar genom att framgångsrikt utnyttja immunförsvaret för att rikta in sig på denna farliga sjukdomsframkallande bakterie.

"Med detta ett-två slag mot dessa svårdödade bakterier, vi tror att det finns stor potential för in vivo-tester för att utvärdera dem ytterligare, säger Pires.

Forskningen förde Pires grupp i kontakt med Lehigh-kollegan, Wonpil Im, presidentens ordförande i hälsa och professor i biologiska vetenskaper och bioteknik, i en synergistisk, tvärvetenskapligt samarbete. Jag är, som är medförfattare på tidningen, använder beräkningsbiofysik för att lära sig hur antibiotika tränger igenom bakteriemembran och målbakterier för destruktion. Hans forskargrupp har utvecklat CHARMM-GUI, ett forskningsprogram med öppen tillgång som simulerar komplexa biomolekylära system enklare och mer exakt än vad som tidigare varit möjligt. Verktyget blir allt mer värdefullt i takt med att fler bakterier utvecklar resistens mot antibiotika.

"Under optimeringsstadiet, säger Pires, "vi kopplade samman med Im-forskargruppen för att modellera hur bakteriens ytsammansättning kan hindra eller hjälpa till med immunsystemets aktivering."

I tidningen, författarna skriver:"Sammanfattningsvis, vi har designat och syntetiserat en unik klass av immunterapeutiska medel som utnyttjar lipid A-bindningsställningen av polymyxiner för att dekorera ytan av gramnegativa bakterier med haptener. Vi visade att de mest potenta medlemmarna i denna panel utlöser opsonisering av E coli och P. aeruginosa . Det viktigaste, det ledande medlet inducerade CDC-baserat dödande av E coli . Återinförandet av den membranstörande fettsyrasvansen återställde dess inneboende antimikrobiella aktivitet. Till sist, vi visade att detta medel kan rikta och märka ytan av gramnegativa patogener i en levande värd. I framtiden, vi planerar att utöka våra in vivo-studier till komplexa djur för att fastställa lämpligheten hos denna klass av molekyler för att bekämpa infektioner. Dessutom, vi kommer att utforska hur vår strategi kan användas för att inducera ympning av exogena haptener på bakteriecellsytor med målet att ge bättre kontroll på antikroppsnivåerna."