En av de vanligaste cancerfrämjande generna, känd som Myc, är också en av de svåraste att hitta med droger. Forskare har länge försökt utveckla läkemedel som blockerar Myc -proteinet, men deras ansträngningar har hittills inte varit framgångsrika.

Nu, använder en alternativ strategi, MIT -forskare har upptäckt en förening som kan minska Myc -aktiviteten genom att binda upp proteinet som är Myc:s vanliga bindningspartner, lämnar Myc partnerlös och kan inte utföra sina vanliga funktioner.

Forskargruppen, ledd av Angela Koehler, en biträdande professor i biologisk teknik och medlem i MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research, fann att föreningen de utvecklade kunde undertrycka tumörtillväxt hos möss med vissa typer av cancer. Föreningen har licensierats av en MIT -spinout som nu försöker utveckla kraftfullare versioner som potentiellt kan testas hos mänskliga patienter.

Koehler är seniorförfattare till studien, som visas online i tidningen Cellkemisk biologi den 14 mars MIT postdoc Nicholas Struntz och doktorand Andrew Chen är huvudförfattare till studien, och forskargruppen inkluderar också författare från Broad Institute of MIT och Harvard, Stanford University, Baylor College of Medicine, Brigham and Women's Hospital, och Dana-Farber Cancer Institute.

Ett nytt tillvägagångssätt

I årtionden, cancerforskare har försökt hitta sätt att stänga av Myc, som är en transkriptionsfaktor - ett protein som styr uttryck av andra gener. Känd som en "huvudregulator, "Myc styr många gener som är inblandade i grundläggande cellulära funktioner som tillväxt och metabolism. När det blir överuttryckt, som det gör i cirka 70 procent av cancer, det driver okontrollerad celltillväxt och proliferation.

Myc bildar vanligtvis en struktur som kallas en heterodimer med Max -proteinet, och dessa proteiner binder tillsammans till DNA för att aktivera gentranskription. Drogutvecklingsinsatser har traditionellt fokuserat på att störa interaktionen mellan Myc och Max, vilket har visat sig vara svårt. De flesta av de föreningar som forskare har testat har visat sig vara för svaga, eller inte tillräckligt specifik för Myc-Max-interaktionen.

Koehler stötte på liknande svårigheter, men för flera år sedan hon bestämde sig för att driva en annan strategi, baserat på Max -proteinet. Tanken var att försöka hitta föreningar som skulle interagera med Max, och sedan se om de hade någon effekt på Mycs förmåga att driva celltillväxt.

Med hjälp av en teknik utvecklad av Koehler, känd som en mikroarraybindningsanalys, forskarna screenade ett bibliotek med cirka 20, 000 föreningar, inklusive både naturprodukter och en samling föreningar syntetiserade av Broad Institute, som möjliga läkemedelskandidater. De sex bästa träffarna, när det gäller förmågan att binda till Max och hämma Myc -transkriptionell aktivitet i en annan analys, alla kom från Broad Institute -samlingen.

Forskarna testade föreningarna i flera olika cancercellinjer och identifierade en som tycktes vara mest effektiv för att stoppa celltillväxt.

I början, forskarna var osäkra på hur denna förening blockerade Myc -aktivitet, men experiment avslöjade att det stabiliserade en struktur där två molekyler av Max binder samman, bildar en struktur som kallas en homodimer. Detta minskar bildandet av Myc-Max heterodimer och leder till en minskning av Myc-nivåer, som forskarna tror kan vara resultatet av att det opartiska proteinet bryts ner i cellerna.

Krympande tumörer

Forskarna fann att föreningen bromsade celltillväxten i en mängd olika Myc-beroende humana cancerceller, inklusive modeller för hepatocellulärt karcinom, T-cell akut lymfoblastisk leukemi, och Burkitts lymfom.

De testade också föreningen hos möss, och fann att även om föreningen som de ursprungligen identifierade inte var optimerad för maximal styrka, det kan bromsa tumörprogressionen hos musmodeller av hepatocellulärt karcinom och T-cell akut lymfoblastisk leukemi.

"Upptäckten och detaljerad validering av en liten molekyl riktad till Max-homodimerer representerar ett betydande framsteg jämfört med tidigare försök att direkt hämma antingen Myc själv eller Myc-Max-dimerisering, "säger Robert Eisenman, en huvudutredare vid Fred Hutchinson Cancer Research Center, som inte var inblandad i studien. "Det ger inte bara ny inblick i hur Myc fungerar utan avslöjar vad som sannolikt kommer att vara en viktig utnyttjbar sårbarhet vid Myc-drivna cancerformer."

Kronos Bio, företaget som har licensierat rättigheterna till den förening som beskrivs i detta dokument, arbetar nu med att optimera den för att bli mer potent och effektivare. Koehlers labb arbetar också med att lära sig mer om hur denna förening fungerar, liksom att bestämma strukturen för det komplex som det bildar med Max -homodimern, i hopp om att kunna utveckla bättre versioner.

"Denna speciella förening kommer inte att vara ett läkemedel - det är egentligen bara ett verktyg för att klargöra relevansen av att stabilisera Max -homodimerer som en strategi för att störa Myc -funktionen, "Säger Koehler." Det kan vägleda människor i läkemedelsindustrin som funderar på att försöka droga Myc, att kanske tänka på andra sätt att hitta Max homodimer -stabilisatorer. "

Hennes laboratorium driver också andra sätt att rikta sig till Myc, som att hitta sätt att stabilisera en homodimer av två Myc -molekyler, som sannolikt skulle hamna nedbruten i cellen.

"Det kan finnas olika sätt att stabilisera biomolekylära interaktioner inom Myc-Max-nätverket som kan leda till olika sätt att störa Myc-funktionen, " hon säger.

Denna artikel publiceras på nytt med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT -forskning, innovation och undervisning.