Ett lovande tillvägagångssätt för behandling av cancer-kallad riktad alfa-partikelterapi eller TAT-kan bättre utnyttja den läkande effekten av strålbehandlingar och minska svårighetsgraden av deras mer försvagande biverkningar.

TAT rekryterar läkemedel som innehåller radioaktiva material som kallas alfa-emitterande radioisotoper eller radionuklider i kombination med cellinriktade molekyler som antikroppar. När alfa-emitterande radioisotoper förfaller, de avger strålning i form av mycket energiska partiklar som kallas alfapartiklar. Cellinriktade antikroppar styr dessa alfa-emitterande radioisotoper, som super-små guidade missiler, till deras slutdestination:cancerceller.

Även om intresset för TAT har ökat kraftigt de senaste åren, kliniker har inte en bra metod för att övervaka om dessa läkemedel faktiskt når sitt mål när de väl har kommit in i en patients blodomlopp. Det beror på att guldstandarden för avbildning i kärnmedicin - positronemissionstomografi, eller PET-detekterar bara positronemitterande radioisotoper, och kan därför inte direkt detektera de alfa-emitterande radioisotoperna som är centrala för TAT.

Nu, en lösning är i sikte. Ett samarbete mellan forskare som stöds av DOE Isotope Program i U.S. Department of Energy's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) och Los Alamos National Laboratory (LANL) har lett till utvecklingen av nya metoder för storskalig produktion, rening, och användning av radioisotopen cerium-134, som skulle kunna fungera som ett avstämbart PET-bildsurrogat för flera alfa-emitterande terapeutiska isotoper.

Deras fynd, rapporterade i tidningen 9 Naturkemi , har också konsekvenser för användningen av ett enda molekylärt system för både diagnos och riktad behandling av cancer i realtid.

"Vår studie visar kraften i att designa små molekyler som kommer att kontrollera kemiska metalliska element för olika tillämpningar inom kärnmedicin, "sa seniorförfattaren Rebecca Abergel, en fakultetsvetare som leder grupperna BioActinide Chemistry och Heavy Element Chemistry i Chemical Sciences Division på Berkeley Lab, och biträdande professor i kärnteknik vid UC Berkeley. "Men det som är ännu mer spännande är att den nyligen visade storskaliga produktionen av nya alfakompatibla PET-avbildande isotoper genom DOE-isotopprogrammet också kan fungera som en färdplan för att göra riktade alfa-emitterande terapier mer allmänt tillgängliga, " tillade hon.

Knockar ut neutroner:Ringside med cerium-134

Ända sedan hela kroppen PET-skanning utvecklades första gången på 1970-talet, forskare över hela världen - inklusive kemister och kärnfysiker vid Berkeley Lab, en drivande kraft i framväxten och tillväxten av kärnmedicin sedan 1930 -talet - har arbetat med sätt att producera nya radioisotoper för PET -avbildning och andra medicinska tillämpningar.

På 1990 -talet, forskare föreslog att cerium-134-en radioisotop av cerium, en riklig, sällsynt jordartsmetall - kan vara användbart för PET. Men att bevisa att teorin i praktiken har varit en utmaning, eftersom väldigt få forskningsinstitutioner har snabb tillgång till tvärvetenskapliga team med expertis inom radiokemi, kärnfysik, kärnkraftsdata, och medicin - kännetecknen för kärnmedicin.

Berkeley Lab, å andra sidan, med sitt rika arv inom kärnmedicin, kärnfysik, och partikelfysik, har resurser, Förmågor, och infrastruktur för att arbeta med radioisotoper och kemikalier i biologiska system, och att samarbeta med stora vetenskapliga team och laboratorier, Sa Abergel.

"Och det som gör det här till ett så vackert projekt är att det verkligen är ett samarbete mellan människor från väldigt olika områden. Det tar mycket rörliga delar, " tillade hon, citerar tidig inspiration för att återkomma till idén att göra cerium-134 från en informell brainstorming med medförfattare Jonathan Engle, en kärnfysiker på besök från LANL vid den tiden (nu assisterande professor vid University of Wisconsin, Madison); och Jim O'Neil, en radiokemist i Berkeley Labs Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging Division som gick bort strax innan Abergel och hennes team fick finansiering för att utföra arbetet. (Som ett erkännande av O'Neils bidrag till dessa formativa diskussioner, Abergel och medförfattare ägnade tidningen åt O'Neil.)

För att producera cerium-134, man måste framkalla kärnreaktioner genom att bestråla ett naturligt förekommande stabilt element, såsom lantan, en granne till cerium i det periodiska systemet. Abergel tillgodoräknar sig en första studie utförd på Berkeley Labs 88-tums cyklotron och ledd av Lee Bernstein, chef för Berkeley Labs Nuclear Data Group och en UC Berkeley docent i kärnteknik, för inblick i de bästa bestrålningsparametrarna för största möjliga cerium-134-produktion. Denna ansträngning genomfördes tillsammans med en kärndatastudie vid Los Alamos Neutron Science Center (LANSCE) Isotope Production Facility (IPF) för att utöka det tillgängliga energiområdet som kan undersökas och för att utforska relevanta produktionsförhållanden.

På IPF, ett team som leds av medförfattaren Etienne Vermeulen, en personalvetare på LANL, började den mödosamma processen att göra cerium-134 från lantan genom att bestråla ett prov av naturligt förekommande lantan med en 100 mega-elektron-volt (MeV) protonstråle. IPF styrs av DOE -isotopprogrammet som producerar bristfälliga isotoper för en uppsättning applikationer, inklusive medicinska tillämpningar.

Att bomba lantan med denna protonstråle genererade en kärnreaktion som inte bara slog ut en, men "två, tre, fyra, fem, sex neutroner, "och genererade cerium-134 inom lantanmålet, sa Stosh Kozimor, huvudutredaren för LANL -delen av projektet.

De bestrålade lantanmålen hanteras på distans i skyddande "heta celler, "bakom två fot blyglas. Radioisotoperna bearbetas och renas sedan vid Los Alamos Radiochemistry Facility.

Manipulera metaller med elektroner

Att rena och separera cerium-134 från ett bestrålat lantanprov är mycket lättare sagt än gjort. På det periodiska systemet, cerium och lantan sitter bredvid varandra i tungmetallens "f -block" - lantaniderna. Och eftersom cerium-134 har en mycket kort halveringstid-eller den tid det tar för hälften av radioisotopen att förfalla-på bara 76 timmar, ett sådant förfarande skulle behöva göras snabbt, Sa Abergel.

Alla lantanider är stora syreälskande atomer och är mest stabila i ett oxidationstillstånd på +3, vilket betyder att den kan förvärva tre elektroner för att bilda en kemisk bindning.

Och när lanthanider sitter bredvid varandra i en sten, till exempel, en syreälskande atom gillar att hålla i samma molekylhandtag som den andra syreälskande atomen. "Att separera intilliggande lantanider från varandra är en av de svåraste separationerna i oorganisk kemi, sa Kozimor.

Dock, genom att ta bort en av cerium-134:s negativt laddade elektroner och på så sätt ändra dess oxidationstillstånd från +3 till +4, du kan enkelt skilja cerium-134 från lantan och andra föroreningar, vilket är hur teamet bearbetade det bestrålade lantanprovet.

Röntgenförsök utförda vid Stanford Synchrotron Radiation Laboratory vid SLAC National Accelerator Laboratory bekräftade materialets slutliga oxidationstillstånd efter bearbetning.

Resultaten från separations- och reningsexperimentet - ett högt utbyte på över 80% - är fantastiska, Kozimor sa, tillägger att det imponerande resultatet ger mängder cerium-134 med hög renhet som kan leverera flera PET-skanningar.

Demonstrera PET-isotoper för alfa-emitterande cancerterapier

Två lovande riktade alfa-avgivande behandlingar för prostatacancer och leukemi är aktinidisotoperna aktinium-225 och torium-227. Actinium-225 har ett oxidationstillstånd på + 3, och thorium-227 har ett oxidationstillstånd på + 4-dessa olika kemier leder dem att anta olika biokemiska beteenden och följa olika vägar i hela kroppen.

För att visa följeslagare PET-isotoper för alfa-emitterande terapier, forskarna ställde in oxidationstillståndet för cerium-134 till antingen actinium-225s +3 favoriserade tillstånd, eller till thorium-227:s +4-tillstånd. Att ha samma oxidationstillstånd som en alfa-emitterande terapi skulle skicka cerium-134 till antingen actinium-225s +3-väg, eller till thorium-227:s +4-väg till sjuka celler innan de lämnar kroppen, resonerade forskarna.

För detta ändamål, de inkapslade cerium-134 i metallbindande molekyler som kallas kelatorer. Detta var avsett att förhindra att den radioaktiva metallen reagerar på slumpmässiga platser i kroppen med att kelatorn upprätthåller oxidationstillståndet för cerium-134 vid antingen +3 eller +4.

PET-skanningar av musmodeller utförda av Abergel och hennes team på Berkeley Lab visade att kelatorerna effektivt upprätthöll det inställda oxidationstillståndet för cerium-134. Till exempel, cerium-134 radioisotoper inställda på ett stabilt oxidationstillstånd på +3 när de är bundna till polyaminokarboxylatkelatorn DTPA och rensas genom njurarna och urinvägarna-samma väg följt av den alfaemitterande terapin actinium-225.

I kontrast, cerium-134 radioisotoper inställda på ett stabilt oxidationstillstånd på +4 när de är bundna till HOPO, en hydroxipyridinonatkelator, och rensades från kroppen genom levern och avföring från avföring, forskarna rapporterade.

Uppmuntras av dessa tidiga resultat, forskarna planerar därefter att undersöka metoder för att fästa cellinriktade antikroppar till det kelaterade cerium-134, och att demonstrera riktningen av cancerceller i djurmodeller för diagnostiska och terapeutiska medicinska tillämpningar.

Om det lyckas, deras teknik kan radikalt förändra vårt sätt att behandla cancer, Sa Abergel. Kliniker kan övervaka om en patient svarar på alfa-emitterande terapier som actinium-225 eller thorium-227 i realtid, Hon sa.

Deras studie kan också hjälpa medicinska forskare att utveckla personlig medicin, Tillade Kozimor. "Om du utvecklar ett nytt läkemedel och du har en radionuklid som gör PET -avbildning, du kan använda vår teknik för att kontrollera hur en patient reagerar på ett nytt läkemedel. Att titta på din medicin i realtid - det är den nya gränsen. "