(PhysOrg.com) -- Vatten är viktigt för mer än dess otaliga roller inom biologiska, kemisk, geologisk, och andra fysiska processer. Att ha en exakt beskrivning av vatten strukturera är avgörande för att konstruera korrekta simuleringar av molekylära händelser, inklusive proteinveckning, substratbindning, makromolekylär igenkänning, och komplex bildning. Ett viktigt steg framåt för att skapa en sådan beskrivning har visats vid Stanford University School of Medicine, där forskare upptäckte att polarisering ökar ordnad vattenstruktur. Deras resultat kommer att ha en betydande inverkan på biologiska processer.

Dr. Gaurav Chopra och professor Michael Levitt vid institutionen för strukturell biologi använde simuleringar av molekylär dynamik som involverade ett toppmodernt Quantum Mechanical Polarizable Force Field (QMPFF3) för att studera hydratiseringen av buckminsterfulleren, den minsta hydrofoba nanosfären som allmänt kallas en buckyball eller C ₆₀ . (Hydrofoba molekyler som fullerener stöts bort av vatten, och tenderar att vara både opolär och elektriskt neutral.)

Det fanns många utmaningar att övervinna när det gäller att designa och implementera QMPFF3-baserade simuleringar av molekylär dynamik – särskilt för att studera beteendet hos vattenmolekyler bredvid hydrofoba ytor vid atomär detalj och subpikosekunders tidsupplösning. "Det första var behovet av att använda ett lämpligt polariserbart kraftfält, ” förklarar Chopra. ”Det finns flera – t.ex. AMÖBA, polariserbara versioner av OPLS, BÄRNSTEN, och CHARMM – men alla dessa är empiriska efter att ha parametriserats för att passa experimentella data som först lades upp av Warshel och Lifson i en artikel från 1968 som diskuterade deras konsekvent kraftfält . Vi ville använda ett ab initio kraftfält som skulle vara mindre känsligt för godtycklig parametrisering.” Medan ett sådant kraftfält hade utvecklats av Algodign, LLC i Moskva, det var inte tillgängligt akademiskt. Dock, genom att besöka Algodign i Ryssland för tre år sedan, och med Levitts ingripande, de fick akademiska rättigheter.

"Vi började med att anpassa QMPFF3-programmet, AlgoMD, att arbeta med flera kärnor på vår Linux superdator (BioX ² )” fortsätter Chopra. "Sedan behövde olika tester göras för att få rätt ekvilibreringsprotokoll inställning med rätt uppsättning parametrar för normal temperatur och tryckkontroll tillsammans med det mest relevanta atomtypvalet för buckyballen att använda. Att välja det optimala testsystemet var lätt eftersom Levitt-labbet tidigare hade arbetat med denna molekyl med icke-polariserbara empiriska kraftfält.”

Den sista utmaningen var att hitta en metod för att visualisera vattenstrukturen runt buckyball. "Den mest populära metoden för att studera vattenstrukturen runt alla lösta ämnen använde en endimensionell radiell fördelningsfunktion som ger ett genomsnitt av antalet vatten O- och H-atomer på ett visst avstånd för att öka signal-brusförhållandet, ” förklarar Chopra. "Denna endimensionella radiella distributionsfunktionen döljer många egenskaper hos den tredimensionella densitetskartan runt alla godtyckligt formade lösta ämnen. Inför dessa begränsningar och för att redogöra för fotbollssymmetrin hos C ₆₀ vi introducerade Azimutal distributionsfunktion att visualisera O- och H-densiteten fördelad som den är i koncentriska sfäriska skal."

För att möta dessa utmaningar, teamet var beroende av en lång historia av relaterad forskning. "Sedan det banbrytande arbetet med det konsekventa kraftfältet utvecklat av Shneior Lifson för mer än 50 år sedan, modellen av en atom har varit en kärna med en partiell laddning. Vi tror att det är dags att övergå till en mer realistisk representation av en atom som en kärna och ett exponentiellt fördelat noll-masselektronmoln runt det.” Implementeringen av denna representation i QMPFF3 gjorde det möjligt att modellera effekten av polarisering korrekt. “We studied the structure of polarized water around polarized Buckminsterfullerene to show that polarization induces a strong hydrophobic effect; this has been under-represented by the limitations due to approximate modeling of atomic interactions in the empirical force fields widely used for the past decades.”

The sensitivity of their novel method for detecting surface roughness shows that the hydrophobic effect is much stronger at short- and long-range for QMPFF3 compared to empirical force fields simulations. Av denna anledning, QMPFF3 is expected to have a profound effect in understanding key biological processes like protein folding. “Using a novel and highly sensitive method to measure surface roughness and detect water ordering, we show that accurate modeling of solute and solvent polarization results in a stronger hydrophobic effect, ” Chopra summarizes.

Apart from the azimuthal distribution functions developed to analyze the results, another challenge was to make suitable choices in the simulation protocol to significantly enhance the physical reality of the C ₆₀ –water system. “The van der Waals equivalent for QMPFF3 is the combination of exchange and dispersion terms in QMPFF3. We used aromatic atom types for C ₆₀ that were reparameterized by simple model correction using coupled-cluster with single and double and perturbative triple excitations data in QMPFF3. We also used long-range dispersion correction terms for total energy and pressure caused by truncation of dispersion forces.” Chopra stresses that the study was computationally very intensive, and would not have been possible without the National Science Foundation-supplied BioX ² supercomputer.

Chopra also points out that while QMPFF3 is one of the best polarizable force fields available today, as it is a general purpose ab initio force field which has been parameterized using only quantum mechanical data to successfully reproduce the experimental data for a large array of chemical compounds in all three phases of matter, it is not perfect. “We can reparameterize certain special atom types using a higher level and more accurate quantum mechanical data as well as introduce new atom types for specific applications. The functional form may also need to be modified to further increase the physically realistic representation of the non-bonded parts of the force field currently modeled as dispersion, exchange, electrostatics and induction, ” he notes. “These advances could significantly improve the performance of this state-of-the-art polarizable force field.”

Å andra sidan, Chopra points out, “By adapting the QMPFF3 program on GPUs one could significantly increase its computational performance to study much larger systems of interest at biologically relevant timescales. Based on our tests, QMPFF3 is about 10 times slower than the empirical force field simulations to study protein-water systems on commodity clusters. We therefore think it is important to make advances to simultaneously improve the physical reality as well as increase the computational efficiency of the current state-of-the-art polarizable force field.”

Chopra sees the team’s findings as relevant to a wide range of possible applications. “Our work is at the intersection of material science, nanotechnology and fundamental interactions in protein folding. The nature of the hydrophobic effect forms the basis of protein folding simulations and fullerenes are perfect model systems to study the affect of such interactions. Dessutom, polarization has always been neglected or modeled incorrectly – but our results show the importance of polarization resulting in stronger short- and long-range hydrophobic interactions.”

Chopra acknowledges that while their findings are not directly applicable to the development of fullerene-based biosensors as such, biosensors are made using water-soluble fullerene derivatives. “Having discovered the correct way to include of polarization for your system of interest to make it physically realistic could significantly advance the selection of suitable groups to be attached to fullerenes for many applications, including biosensors, as well as for significantly advancing the process of drug discovery. Our result can be used as a quick way to include the effect of the arrangement of water molecules based on the surface topology of a hydrophobic binding pocket. I allmänhet, the accurate treatment of polarization to include the affect of solvent in the binding pocket will potentially be useful for advancing computational drug design.” Chopra is also very interested to study the effect of polarization on biological systems like proteins in non-homogenous solvent simulations.

“Ours is a very general technique and any system can be studied with the simulation and analysis methods of this paper, Chopra concludes. “Since QMPFF3 is a general-purpose polarizable force field and, for studying any system, it gives a physically realistic treatment to include polarization, which is essential for any biological system as they are always present in a polar medium like water. Också, our method to study water structure is a significant advance over currently used techniques and should be used to visualize water structure around any arbitrary shaped solute.”

Copyright 2011 PhysOrg.com.
Alla rättigheter förbehållna. Detta material får inte publiceras, utsända, omskrivs eller omdistribueras helt eller delvis utan uttryckligt skriftligt tillstånd från PhysOrg.com.