Ett läkemedelsleveranssystem för nanopartiklar som kombinerar två komplementära typer av anticancerbehandling kan förbättra resultaten för patienter med cancer i bukspottkörteln och andra mycket behandlingsresistenta tumörer samtidigt som det minskar toxiciteten. I sin rapport som har fått förhandspublicering på nätet i Naturens nanoteknik , ett forskarlag baserat vid Wellman Center for Photomedicine vid Massachusetts General Hospital (MGH) beskriver hur en nanomedicin som kombinerar fotodynamisk terapi - användningen av ljus för att utlösa en kemisk reaktion - med ett molekylärt terapiläkemedel riktat mot vanliga behandlingsresistensvägar minskade tusentals -faldiga dosen av det molekylära terapiläkemedlet som krävs för att undertrycka tumörprogression och metastatisk utväxt i en djurmodell.
"En bred utmaning inom cancerbehandling är att tumörceller använder ett nätverk av cellulära signalvägar för att motstå och undvika behandling, " säger Bryan Spring, PhD, från Wellman Center, medförfattare till rapporten. "Den nya optiskt aktiva nanopartikeln vi har utvecklat kan både åstadkomma tumörfotoskada och att undertrycka flera flyktvägar, öppnar nya möjligheter för synkroniserade kombinationsterapier med flera läkemedel och tumörfokuserad läkemedelsfrisättning."
Fotodynamisk terapi (PDT), involverar användning av kemikalier som kallas fotosensibilisatorer som aktiveras genom exponering för specifika våglängder av ljus för att frigöra reaktiva molekyler som kan skada närliggande celler. Vid cancerbehandling, PDT skadar både tumörceller och deras blodtillförsel, direkt döda vissa tumörceller och svälta de som är kvar på näringsämnen. Men som med många andra typer av behandlingar, behandling av tumörer med PDT kan stimulera molekylära signalvägar som stödjer tumöröverlevnad.
Nanomedicinen som utvecklats av det Wellman-baserade teamet består av nanoliposomer - sfäriska lipidmembranstrukturer - som omsluter en polymer nanopartikel som har laddats med ett riktat molekylärt terapiläkemedel. Lipidmembranet i dessa fotoaktiverbara multi-inhibitor nanoliposomer (PMIL) innehåller en FDA-godkänd fotosensibilisator som kallas BPD (bensoporfyrinderivat), och nanopartiklarna är laddade med ett läkemedel för molekylär terapi som kallas XL184 eller cabozantinib. XL184 hämmar två viktiga flyktvägar för behandling, VEGF och MET, men medan den har FDA-godkännande för att behandla sköldkörtelcancer och testas mot pankreascancer och flera andra tumörer, det är ganska giftigt och kräver dosbegränsningar eller behandlingsavbrott. Eftersom XL184 levereras till varje del av kroppen och inte bara till tumören när det administreras oralt, att innesluta den i PMIL kan minska toxiciteten genom att begränsa dess verkan till tumörområdet.
Leds av Tayyaba Hasan, PhD, från Wellman Center, utredarna bekräftade först i laboratorieexperiment att exponering av PMIL för nära-infrarött ljus både aktiverade antitumörverkan av BPD och, genom att rubba lipidmembranhöljet, släppte de XL184-innehållande nanopartiklarna. I två musmodeller av cancer i bukspottkörteln, en enda behandling bestående av intravenös leverans av PMIL följt av lokaliserad leverans av nära-infrarött ljus till tumörstället via optiska fibrer resulterade i signifikant större minskning av tumörstorleken än vad antingen behandling med XL184 eller PDT med enbart BPD gjorde. PMIL-behandling var också signifikant effektivare än behandling med både XL184 och BPD-PDT givet som separata medel. Tillsammans med långvarig tumörreduktion, PMIL-behandling undertryckte också nästan helt metastaser i musmodellerna.
Medan VEGF-behandlingens flyktväg är känd för att induceras och sensibiliseras av PDT, forskargruppen fann att PDT också inducerar signalering via MET-vägen. Förmågan att leverera XL184 och PDT nästan samtidigt gjorde att de två terapierna kunde vara "på rätt plats vid rätt tidpunkt" för att avbryta den snabba initieringen av flyktsignalering som vanligtvis följer efter PDT. Detta återspeglades i hur mycket effektivare PMIL-levererad behandling var i djurmodellerna jämfört med endera behandlingen ensam, eftersom PDT samtidigt sensibiliserade tumören för den andra behandlingen. Leverans av XL184 direkt till tumörstället gav dessa lovande resultat vid en dosnivå som är mindre än en tusendel av vad som används vid oral terapi, med liten eller ingen toxicitet.
"Just nu kan vi säga att detta tillvägagångssätt har en enorm potential för patienter med lokalt avancerad bukspottkörtelcancer, för vilka operation inte är möjlig, " säger Hasan. "I våra kliniska fas I/II-studier med enbart PDT, tumördestruktion uppnåddes i alla fall, och vi har sett åtminstone ett fall där PDT ensamt inducerade tillräckligt med tumörkrympning för att möjliggöra uppföljningskirurgi. Den mer robusta tumörreduktionen och undertryckandet av flyktvägar som är möjliga med PMIL kan möjliggöra botande kirurgi eller förbättra resultatet av kemoterapi för att förbättra patientens överlevnad. Men även om vi är uppmuntrade av dessa resultat, denna kombination i en ny nanokonstruktion behöver mer validering innan den blir ett kliniskt behandlingsalternativ"
