Kredit:Unsplash/CC0 Public Domain
Individer som lever med typ 1-diabetes måste noggrant följa föreskrivna insulinkurer varje dag och få injektioner av hormonet via spruta, insulinpump eller någon annan enhet. Och utan hållbara långtidsbehandlingar är denna behandling ett livslångt straff.
Bukspottkörtelöarna styr insulinproduktionen när blodsockernivåerna ändras, och vid typ 1-diabetes angriper och förstör kroppens immunförsvar sådana insulinproducerande celler. Ötransplantation har dykt upp under de senaste decennierna som ett potentiellt botemedel mot typ 1-diabetes. Med friska transplanterade öar kan typ 1-diabetespatienter inte längre behöva insulininjektioner, men transplantationsinsatser har mött bakslag eftersom immunsystemet fortsätter att så småningom stöta bort nya öar. Nuvarande immunsuppressiva läkemedel erbjuder otillräckligt skydd för transplanterade celler och vävnader och plågas av oönskade biverkningar.
Nu har ett team av forskare vid Northwestern University upptäckt en teknik som hjälper till att göra immunmodulering mer effektiv. Metoden använder nanobärare för att omkonstruera det vanliga immunsuppressiva medlet rapamycin. Med hjälp av dessa rapamycinladdade nanobärare skapade forskarna en ny form av immunsuppression som kan rikta in sig på specifika celler relaterade till transplantationen utan att undertrycka bredare immunsvar.
Uppsatsen publicerades idag i tidskriften Nature Nanotechnology . Northwestern-teamet leds av Evan Scott, Kay Davis-professorn och en docent i biomedicinsk teknik vid Northwesterns McCormick School of Engineering och mikrobiologi-immunologi vid Northwestern University Feinberg School of Medicine, och Guillermo Ameer, Daniel Hale Williams professor i biomedicinsk teknik. på McCormick och Surgery på Feinberg. Ameer fungerar också som chef för Center for Advanced Regenerative Engineering (CARE).
Ange kroppens attack
Ameer har arbetat med att förbättra resultaten av ötransplantation genom att förse öarna med en konstruerad miljö, med hjälp av biomaterial för att optimera deras överlevnad och funktion. Problem förknippade med traditionell systemisk immunsuppression förblir dock ett hinder för den kliniska hanteringen av patienter och måste också åtgärdas för att verkligen ha en inverkan på deras vård, sa Ameer.
"Detta var en möjlighet att samarbeta med Evan Scott, en ledare inom immunteknik, och engagera sig i ett konvergensforskningssamarbete som genomfördes väl med enorm uppmärksamhet på detaljer av Jacqueline Burke, en National Science Foundation Graduate Research Fellow," sa Ameer.
Rapamycin är väl studerat och används ofta för att undertrycka immunsvar under andra typer av behandling och transplantationer, noterbart för sitt breda utbud av effekter på många celltyper i hela kroppen. Vanligtvis tillförs oralt, rapamycins dosering måste övervakas noggrant för att förhindra toxiska effekter. Ändå, vid lägre doser har det dålig effektivitet i fall som ötransplantation.
Scott, också medlem i CARE, sa att han ville se hur läkemedlet kan förbättras genom att lägga det i en nanopartikel och "kontrollera vart det tar vägen i kroppen."
"För att undvika de breda effekterna av rapamycin under behandlingen ges läkemedlet vanligtvis i låga doser och via specifika administreringsvägar, huvudsakligen oralt," sa Scott. "Men vid en transplantation måste du ge tillräckligt med rapamycin för att systemiskt dämpa T-celler, vilket kan ha betydande biverkningar som håravfall, munsår och ett totalt försvagat immunförsvar."
Following a transplant, immune cells, called T cells, will reject newly introduced foreign cells and tissues. Immunosuppressants are used to inhibit this effect but can also impact the body's ability to fight other infections by shutting down T cells across the body. But the team formulated the nanocarrier and drug mixture to have a more specific effect. Instead of directly modulating T cells—the most common therapeutic target of rapamycin—the nanoparticle would be designed to target and modify antigen presenting cells (APCs) that allow for more targeted, controlled immunosuppression.
Using nanoparticles also enabled the team to deliver rapamycin through a subcutaneous injection, which they discovered uses a different metabolic pathway to avoid extensive drug loss that occurs in the liver following oral administration. This route of administration requires significantly less rapamycin to be effective—about half the standard dose.
"We wondered, can rapamycin be re-engineered to avoid non-specific suppression of T cells and instead stimulate a tolerogenic pathway by delivering the drug to different types of immune cells?" Scott said. "By changing the cell types that are targeted, we actually changed the way that immunosuppression was achieved."
A 'pipe dream' come true in diabetes research
The team tested the hypothesis on mice, introducing diabetes to the population before treating them with a combination of islet transplantation and rapamycin, delivered via the standard Rapamune oral regimen and their nanocarrier formulation. Beginning the day before transplantation, mice were given injections of the altered drug and continued injections every three days for two weeks.
The team observed minimal side effects in the mice and found the diabetes was eradicated for the length of their 100-day trial; but the treatment should last the transplant's lifespan. The team also demonstrated the population of mice treated with the nano-delivered drug had a "robust immune response" compared to mice given standard treatments of the drug.
The concept of enhancing and controlling side effects of drugs via nanodelivery is not a new one, Scott said. "But here we're not enhancing an effect, we are changing it—by repurposing the biochemical pathway of a drug, in this case mTOR inhibition by rapamycin, we are generating a totally different cellular response."
The team's discovery could have far-reaching implications. "This approach can be applied to other transplanted tissues and organs, opening up new research areas and options for patients," Ameer said. "We are now working on taking these very exciting results one step closer to clinical use."
Jacqueline Burke, the first author on the study and a National Science Foundation Graduate Research Fellow and researcher working with Scott and Ameer at CARE, said she could hardly believe her readings when she saw the mice's blood sugar plummet from highly diabetic levels to an even number. She kept double-checking to make sure it wasn't a fluke, but saw the number sustained over the course of months.
Research hits close to home
For Burke, a doctoral candidate studying biomedical engineering, the research hits closer to home. Burke is one such individual for whom daily shots are a well-known part of her life. She was diagnosed with Type 1 diabetes when she was nine, and for a long time knew she wanted to somehow contribute to the field.
"At my past program, I worked on wound healing for diabetic foot ulcers, which are a complication of Type 1 diabetes," Burke said. "As someone who's 26, I never really want to get there, so I felt like a better strategy would be to focus on how we can treat diabetes now in a more succinct way that mimics the natural occurrences of the pancreas in a non-diabetic person."
The all-Northwestern research team has been working on experiments and publishing studies on islet transplantation for three years, and both Burke and Scott say the work they just published could have been broken into two or three papers. What they've published now, though, they consider a breakthrough and say it could have major implications on the future of diabetes research.
Scott has begun the process of patenting the method and collaborating with industrial partners to ultimately move it into the clinical trials stage. Commercializing his work would address the remaining issues that have arisen for new technologies like Vertex's stem-cell derived pancreatic islets for diabetes treatment.
The paper is titled "Subcutaneous nanotherapy repurposes the immunosuppressive mechanism of rapamycin to enhance allogeneic islet graft viability." + Utforska vidare
