Tid är avgörande när man behandlar en patient som genomgår en hjärtinfarkt. Hjärtkirurger försöker snabbt stabilisera hjärtat genom att applicera reperfusion, en teknik som återställer syre till hjärtat genom att öppna upp blockerade kärl med ballonger och stentar. Även om reperfusion kan återställa hjärtfunktionen, sådana plötsliga infusioner av syre kan också skada allvarligt utarmade områden i hjärtat.

"Det är ett tveeggat svärd, "säger Anthony McDougal, en doktorand vid MIT:s avdelning för maskinteknik. "Den snabba återgången av syre är nödvändig för att hjärtat ska överleva, men det kan också överväldiga hjärtat."

Nu har McDougal utvecklat en modell som förutsäger en enskild hjärtcells svar på minskande syretillförsel. Specifikt, den utvärderar cellens förmåga att fortsätta producera ATP - cellens primära bränslekälla - och hålla sig vid liv, även om den blir alltmer syreberövad.

Modellen är ett första steg i att förutsäga om reperfusionstekniker kommer att hjälpa eller ytterligare skada ett utarmat hjärta. Det kan också hjälpa till att bestämma den optimala mängden syre att applicera, med tanke på graden av ett hjärtas försämring.

"En del av anledningen till att vi är intresserade av reperfusion är att vi inte är säkra på vilken tidsskala vi kan återinföra syret, "Säger McDougal." Om vävnaden har syreberövats längre, du löper större risk att syre skadar vävnaden. Det blir mer av ett problem när du försöker ta itu med dessa problem, särskilt på landsbygden som kan ha mindre tillgång till sjukhus."

Resultaten publiceras denna månad i Journal of Biological Chemistry . McDougals medförfattare och rådgivare är C. Forbes Dewey, emeritus professor i maskinteknik och biologisk teknik.

Förändringar i hjärtat

McDougal och Dewey försökte spåra ämnesomsättningen, energiproducerande tillstånd i en hjärtcell eftersom den successivt berövas syre. Medan vissa forskare har utforskat detta genom olika cellulära modeller, de flesta av dessa modeller har begränsats till korta tidsskalor, cirka en till två minuter efter att friska celler har blivit berövade syre.

McDougal ville istället se hur en hjärtcell förändras över en mycket längre tidsskala, att förstå hur en patients hjärta kan utvecklas från det att det blir syrebrist till den punkt där en patient kan få reperfusion.

"Vi bestämde oss för att se hur tillståndet i cellen är fram till reperfusionens ögonblick. Hur går det, och vilka är de viktigaste delarna att tänka på när du börjar avvisa det?" säger McDougal.

Teamet fokuserade på att modellera effekten av minskande syretillförsel på de kemiska reaktioner som är ansvariga för att producera ATP i en hjärtcell.

McDougal identifierade 32 allmänna molekylära arter involverade i separata kedjereaktioner för att producera ATP. Han tittade sedan igenom den vetenskapliga litteraturen för att hitta enzymatiska ekvationer som beskriver hur varje enskild reaktion fungerar, inklusive dess beroende av syre. Han sammanställde sedan ekvationerna för alla 32 reaktionerna till en modell.

"Det fanns många fall där han var tvungen att uppskatta reaktionshastigheterna, eftersom två olika artiklar skulle ha olika resultat, baserat på olika djurförsök eller olika förhållanden, och han var tvungen att arbeta bakåt för att försöka normalisera resultaten för att se vilka biologiska relationer han kunde få ut av dem som var meningsfulla, " säger Dewey.

När han väl sammanställde alla ekvationer i modellen, McDougal körde mer än 200 simuleringar, för att se hur en cells totala ATP-produktion förändrades när varje ATP-producerande reaktion anpassade sig till olika nivåer av syre under olika tidsperioder.

Stadig, stadig, sedan en krasch

Förvånande, modellens simuleringar visar att hjärtceller kan fortsätta att generera ATP, även med så låga syrenivåer som 10 procent av den optimala koncentrationen i friska celler.

Med hälsosamma tillförsel av syre, ATP produceras genom glykolys, en aerob process som kräver syre för att starta en kaskad av kemiska reaktioner som involverar olika molekylarter, allt slutar i en sund produktion av ATP. För att frigöra användbar energi, cellen använder ett enzym för att ta bort en fosfatmolekyl från trefosfat-ATP-strukturen, lämnar ADP (adenosin difosfat) och använder det enda fosfatet för att mata olika cellulära aktiviteter.

När syretillförseln sjunker till cirka 10 procent, dessa syreberoende reaktioner producerar allt mindre ATP. Det är då anaeroba "backup"-processer kommer online. Till exempel, den molekylära arten kreatinfosfat kombineras med ett enzym för att klyva dess fosfatgrupp, koppla den till ADP för att bilda mer ATP. När reserverna av kreatinfosfat tar slut, en cells glykogen går in för att fylla sin roll, bibehålla ATP-nivåer.

"Glykogen är bara en stor hårboll av glukos, och vid en viss tidpunkt, med ännu mer press på ATP, cellen kan dra bort individuella glukosmolekyler från den hårbollen och förvandla den till energi, " säger McDougal.

Kortfattat, laget fann att, även om syre kan vara kraftigt begränsat, hjärtceller verkar gräva djupt i sina energiarsenaler för att upprätthålla ATP-nivåer och hålla sig vid liv.

Dock, så småningom, när syre närmar sig noll, även reservreserver stängs av, orsakar nivåer av ATP att krascha – en punkt utan återvändo för en utmattad cell. Intressant, McDougal observerade ett mellanstadium, där en hjärtcells ATP-nivåer sjunker men ännu inte har kraschat.

"Det här är dina knivskära fall, där varje liten störning av cellen kan få den att spiralera och dö, eller kom tillbaka och håll dig vid liv, " säger McDougal.

Det är därför viktigt att veta precis rätt mängd syre för att introducera till ischemiska delar av hjärtat som befinner sig i sådana osäkra tillstånd. Till exempel, i vissa fall, snarare än att introducera en syreström direkt till en utarmad region, Dewey säger att forskare kan överväga att införa små mängder syre till det nyöppnade kärlet så att det långsamt kan diffundera in i de skadade områdena, utan chock eller skada. "Vissa djurförsök tyder på att detta kan vara fördelaktigt, "Dewey säger." Vi har nu en modell som kan börja utvärdera många nya behandlingsmetoder, söker dem som har exceptionellt löfte. "

"Förhoppningsvis med tiden, vi kan skapa en bättre karta över exakt hur mycket syre vi ska ge, vid vilken tidpunkt, ", tillägger McDougal.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.