vesamikolderivat, i vilka alkylkedjor med olika kedjelängder infördes mellan en piperazinring och en bensenring, syntetiserades och utvärderades. Screening av bindningsaffiniteten för dessa vesamikolderivat för sigma-1-receptorn utfördes. Den radiojodmärkta sonden [I-125]2-(4-(3-(4-jodfenyl)propyl)piperazin-1-yl)cyklohexan-1-ol framställdes och utvärderades in vitro och in vivo. Kredit:Kanazawa University
Sigma-receptorer är proteiner som huvudsakligen finns på ytan av endoplasmatiskt retikulum (ER) i vissa celler. Sigma-1 och sigma-2 är de två huvudklasserna av dessa receptorer. Sigma-1-receptorn är involverad i neurologiska störningar och vissa typer av cancer. För att bättre förstå hur receptorn är involverad i sjukdomen och om läkemedel som utvecklats för att rikta in sig på den fungerar, det är viktigt att kunna spåra sigma-1-receptorn exakt. Forskare vid Kanazawa University har utvecklat en sond, som kan identifiera och låsa sig på sigma-1-receptorn.
Forskargruppen ledd av Kazuma Ogawa hade tidigare utvecklat molekyler med sådan bindningspotential. Dock, efter detaljerad analys av sigma-1-receptorstrukturen, de insåg att en förlängning av längden på dessa molekyler skulle öka deras bindningsaffinitet ytterligare. Teamet skapade därför molekyler med olika längder och hittade en sond som band till receptorn exceptionellt bra. För att mäta och kartlägga sigma-receptorerna genom nukleär avbildning, radiomärkt jod infördes i sonden. Den skapade strukturen band sedan till både sigma-1- och sigma-2-receptorer.
Eftersom sigma-1- och sigma-2-receptorer är involverade i prostatacancer, teamet testade sedan effekterna av deras nyskapade molekylära sond på prostatacancerceller. Dessa celler har sigma-receptorer och därför kommer varje sond med hög affinitet att fästa vid dem och komma in i cellen. Som förväntat, sondsignalen inifrån cellen var hög. När haloperidol – ett läkemedel som är specifikt för sigma-1-receptorn – sattes till blandningen sjunker denna signal, föreslår en tävling mellan de två.
För att slutligen bedöma sondens affinitet för olika vävnader i kroppen, möss med prostatatumörer användes. Medan sonden lätt gick in och stannade i tumörerna, dess närvaro i musklerna och blodet var mindre. Sonden var således mycket specifik för vävnader med närvaro av sigma-receptorer.
Denna studie rapporterar en sofistikerad sond som binder till sigma-1-receptorer bättre än tidigare utvecklade prober. Detta tillsammans med dess förmåga att undkomma ospecifika vävnader är ett lovande steg framåt för att studera förändringar inducerade i sigma-1-receptorn vid olika sjukdomar. Sonden kan också användas vid utveckling av läkemedel mot sigma-1-receptorn för att jämföra bindningsaffiniteterna för sådana läkemedel. "Dessa resultat ger användbar information för att utveckla sigma-1-receptoravbildningssonder, " avslutar forskarna.
