Varför vissa bioläkemedel har längre hållbarhet än andra är ett problem som har förbryllat både forskare och tillverkare. Till och med samma medicin, tillverkad av olika tillverkare, kan variera i sin lagringstid.

Professorerna Kelvin Lee och Abraham Lenhoff från University of Delaware ger insikt om ett sätt detta kan hända i en speciell klass av läkemedel som kallas monoklonala antikroppar, som omfattar en stor del av bioläkemedel.

Traditionella småmolekylära läkemedel, såsom ibuprofen eller aspirin, tillverkas med väldefinierade, diskreta kemiska reaktioner mellan olika kemiska föreningar. Biofarmaka, å andra sidan, är mycket större och mer komplexa molekyler som tillverkas av växande celler som producerar ett önskat protein (ofta, en antikropp) som renas för att skapa läkemedlet.

Biopharmaceuticals kan användas för att behandla cancer och autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, såsom reumatoid artrit och Crohns sjukdom. Adalimumab, till exempel, är en monoklonal antikropp som blockerar inflammation orsakad av reumatoid artrit genom att binda till signalproteinet som utlöser svullnaden.

Människokroppen gör miljontals antikroppar i små mängder. Antikroppar är det som skyddar dig från infektion, och till viss del, från sjukdom. Till exempel, ett vattkoppsvaccin hjälper kroppen att lära sig att göra en antikropp mot vattkoppsviruset. Om du får vattkoppor efter att ha vaccinerats, kroppen samlar sina antikroppstrupper och skickar iväg dem för att hitta, och binda, till viruset; signalerar sedan immunsystemet att eliminera det från kroppen.

"När du får cellen att börja tillverka drogen åt dig, då odlar du massor av celler, rena drogen, formulera det och skicka det till läkarmottagningar och sjukhus. Detta är förenklat, självklart, men det är i allmänhet hur dessa klasser av mediciner tillverkas, sa Lee, Gore professor i kemiteknik och chef för Manufacturing USA National Institute for Innovation in Manufacturing Biopharmaceuticals (NIIMBL) vid UD.

Problemet är att cellerna inte bara gör den önskade antikroppen (dvs. medicinen), celler producerar tusentals andra proteiner, för. När ett läkemedel tillverkas, dessa andra proteiner avlägsnas genom en process som kallas rening. Dock, vissa proteiner kan fastna på antikroppen och rulla sig tillbaka genom tillverkningsprocessen. Tillverkare har utvecklat metoder för att separera piggybacking -molekylerna på olika sätt, vid olika tidpunkter under tillverkningen, men problem kan uppstå om liftarproteinet "ser ut" eller beter sig som målmedicinen.

Lägg till detta, antikroppsbaserade läkemedel blandas ofta med kemiska tillsatser för att hålla medicinen säker och stabil under en period, säg sex eller 12 månader. En vanligen använd stabilisator är polysorbat. Polysorbatets uppgift är att hålla proteinantikroppen i lösning.

En utmaning som den biofarmaceutiska industrin har observerat är att nivån av polysorbat som finns i vissa läkemedelsprodukter kan minska med tiden. Denna koppling kan förkorta en medicins hållbarhet. Under många år, det fanns ingen urskiljbar anledning till varför polysorbatet försämrades i vissa fall, men inte i andra fall.

Att avslöja problemet, driver nya lösningar

I tidigare National Science Foundation-finansierat arbete, Lee och Lenhoff samarbetade för att förstå vilka kontaminerande proteiner, eller föroreningar, kan vara särskilt svårt att ta bort från en läkemedelsprodukt. Lee är specialiserad på att analysera komplexa blandningar och identifiera alla olika proteiner inuti, ett område som kallas proteomik. Lenhoff, Allan P. Colburn professor i kemiteknik, är expert på att separera blandningar av proteiner.

Genom en rad experiment, forskarteamen identifierade några dussin proteiner som sannolikt verkade vara orenheter som skulle vara svåra att ta bort. Ett protein som visade sig vara intressant för dess potential att finnas kvar under hela tillverkningsprocessen som en förorening var lipoproteinlipas.

Lipaser är enzymer som tuggar upp fett. Lipoproteinlipas är ett vanligt enzym som finns i människokroppen som bryter ner triglycerider, en typ av fett som finns i blodet med en känd koppling till hjärtsjukdomar och kolesterolproblem.

"Lipoproteinlipas är ett exempel på ett protein som associerar med antikroppar och ibland inte kan separeras från antikroppar med standardmetoder. det kan i slutändan ta sig igenom tillverkningsprocessen till andra änden, sa Lee.

Forskarna blev nyfikna på om lipoproteinlipas kunde bidra till polysorbatnedbrytning och fokuserade ytterligare experiment på att sänka mängden lipoproteinlipas för att avgöra vad, om någon, effekt det hade på polysorbat. Det visade sig att en sänkning av mängden lipoproteinlipas som fanns sänkte nedbrytningshastigheten av polysorbat.

"Vi visste genom andras arbete på området redan 2010 att mängden polysorbatnedbrytning verkade vara relaterad till problem som folk ser i läkemedlets stabilitet, " förklarade Lee. "Nu, vår publicerade forskning visar ett tydligt samband mellan förekomsten av lipoproteinlipas och polysorbatnedbrytning, vilket har varit ett nyckelproblem som branschen har stått inför i flera år."

Forskarna utvecklade en metod för att minska mängden lipoproteinlipas som produceras av cellerna, för att minska mängden som kan dyka upp nedströms som en förorening i relevanta antikroppsbaserade läkemedelsformuleringar. De patenterade idén med hjälp av UD:s Office of Economic Innovation and Partnerships (OEIP). Två tidigare UD -doktorander, Kristen Valente och Nick Levy, som båda nu arbetar inom den biofarmaceutiska industrin, är namngivna på patentet.

Även om tekniken endast gäller för mediciner som kan uppleva polysorbatnedbrytning, forskarna anser att det är ett stegvis steg som kan hjälpa till att informera tillverkningsindustrin.

"Det är en kvalitetskontrollfråga, och när du pratar om människors liv som står på spel, du ägnar verkligen mycket uppmärksamhet åt det, sa Lenhoff.

Lee höll med även om han medgav att vad som händer härnäst är fortfarande osäkert.

"När tekniken blir adopterad, eller av vem, Jag vet inte, sa han. Men, nu finns det några tydliga lösningar som folk kan följa för att potentiellt förbättra tillverkningen av en stabil tillgång på läkemedel som kan uppleva polysorbatnedbrytning."