Forskare som arbetar inom en rad discipliner gick samman för att identifiera ett nytt tillvägagångssätt för att bekämpa afrikansk sömnsjuka. Grundläggande forskning utförd under ledning av professor Ute Hellmich vid Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) har avslöjat en lovande strategi för att utveckla en lämplig agent. "Det är fortfarande en lång väg kvar innan vi kommer fram till en läkemedelsprodukt, ", sa Hellmich. "Men vårt mycket tvärvetenskapliga arbete som involverar parasitologi, teoretisk och organisk kemi, strukturbiologi, och biokemi har visat hur parasiten som orsakar sömnsjuka kan oskadliggöras." Forskarna lyckades visa hur ett specifikt hämmande ämne fäster på och deaktiverar ett viktigt protein i parasiten.

Afrikansk sömnsjuka orsakas av trypanosomer, encelliga protozoer som överförs genom bett av en infekterad tsetsefluga. Enligt Världshälsoorganisationen, antalet smittade har minskat de senaste åren, ner till uppskattningsvis 15, 000 under 2014. Däremot att fastställa den faktiska förekomsten av sjukdomen är svårt, eftersom de tidiga symptomen liknar malaria. "Inte bara de fattigaste i Afrika söder om Sahara hotas, men också deras nötkreatur, som påverkas i dramatisk skala av vissa arter av Trypanosoma brucei, " förklarade biokemisten professor Ute Hellmich.

För närvarande, bara en handfull läkemedel för att behandla sömnsjuka, som är dödlig om den lämnas obehandlad, finns tillgängliga och dessa behandlingar åtföljs ofta av allvarliga biverkningar och till och med dödsfall hos upp till 10 procent av patienterna. Även om nya läkemedel för närvarande utvecklas, tillvägagångssättet för Hellmichs grupp går ett steg längre:"Vår hämmare öppnar framtidsutsikterna att kunna designa hämmare på en grundläggande nivå och kan därmed möjligen också användas vid behandling av infektion med andra, relaterade patogena parasiter, som Leishmania, sa Annika Wagner, huvudförfattare till studien som nyligen publicerades i Angewandte Chemie International Edition .

Inhibitor inducerar dimerisering av essentiellt parasitprotein

Principen bygger på att en liten, selektiv hämmare binder till enzymet tryparedoxin. Detta protein är viktigt för parasiten, skydda den från oxidativ skada, men finns inte hos människor, vilket gör det till ett livskraftigt läkemedelsmål. Till deras förvåning, forskargruppen upptäckte att när hämmaren binder till proteinet, två av de resulterande inhibitor-proteinkomplexen kombineras sedan för att bilda en stabil dimer. När detta inträffar, det vanligtvis monomera proteinet upphör att fungera.

"Vi blev förvånade och trodde först att det var en slumpeffekt på grund av experimentella förhållanden, "sa Hellmich. Utredningen förlängdes sedan, och det verifierades i en storskalig studie med olika metoder att dimeriseringseffekten kunde reproduceras. Förutom Mainz forskarteam av professor Ute Hellmich och professor Till Opatz, forskare från universiteten i Frankfurt, Würzburg, Heidelberg, och European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Grenoble var inblandade.

Mycket tvärvetenskaplig forskning visar sig vara framgångsrik

Dimeriseringen som forskningen har avslöjat är ovanlig eftersom den ansvariga molekylen är extremt liten. De flesta molekyler som fungerar som ett molekylärt lim för att kombinera enskilda monomerer för att bilda en dimer är relativt stora. "Vår molekyl är mycket mindre och kan direkt känna igen proteinet, " förklarade Hellmich. Små molekyler är också lättare att smuggla in i celler, vilket kan vara utgångspunkten för nya läkemedelskoncept.

Genom att exakt demonstrera mekanismen genom vilken parasitproteinet hämmas kemiskt och dimeriseras av den lilla molekylen, det tvärvetenskapliga forskningspartnerskapet har satt ut grunderna bakom ett sådant nytt koncept. "Det var avgörande att vi inte stannade vid vårt ursprungliga mål att bara bestämma kristallstrukturen av proteininhibitorkomplexet, sade Hellmich. Istället, vi tog en andra titt på resultatet och diskuterade det sedan med experter från olika områden. Forskningen går bara framåt när vi arbetar tillsammans."