Forskare från University of Cambridge har utvecklat en plattform som använder nanopartiklar som kallas metallorganiska ramverk för att leverera ett lovande anti-cancermedel till celler.

Forskning ledd av Dr. David Fairen-Jimenez, från Cambridge Department of Chemical Engineering and Biotechnology, indikerar metall-organiska ramverk (MOF) kan utgöra en livskraftig plattform för att leverera ett potent anti-cancermedel, känd som siRNA, till celler.

Liten störande ribonukleinsyra (siRNA), har potential att hämma överuttryckta cancerframkallande gener, och har blivit ett allt större fokus för forskare på jakt efter nya cancerbehandlingar.

Fairen-Jimenez grupp använde beräkningssimuleringar för att hitta en MOF med den perfekta porstorleken för att bära en siRNA-molekyl, och det skulle gå sönder en gång i en cell, släpper siRNA till sitt mål. Deras resultat publicerades idag i tidskriften Cell Press, Chem .

Vissa cancerformer kan uppstå när specifika gener inuti celler orsakar överproduktion av vissa proteiner. Ett sätt att tackla detta är att blockera genuttrycksvägen, begränsa produktionen av dessa proteiner.

SiRNA-molekyler kan göra just det - binda till specifika genbudbärarmolekyler och förstöra dem innan de kan säga åt cellen att producera ett visst protein. Denna process är känd som "gen knockdown". Forskare har börjat fokusera mer på siRNA som potentiella cancerterapier under det senaste decenniet, eftersom de erbjuder en mångsidig lösning för sjukdomsbehandling – allt du behöver veta är sekvensen för den gen du vill hämma och du kan göra motsvarande siRNA som kommer att bryta ner den. Istället för att designa, genom att syntetisera och testa nya läkemedel – en otroligt kostsam och lång process – kan du göra några enkla ändringar av siRNA-molekylen och behandla en helt annan sjukdom.

Ett av problemen med att använda siRNA för att behandla sjukdomar är att molekylerna är mycket instabila och ofta bryts ner av cellens naturliga försvarsmekanismer innan de kan nå sina mål. SiRNA-molekyler kan modifieras för att göra dem mer stabila, men detta äventyrar deras förmåga att slå ner målgenerna. Det är också svårt att få in molekylerna i cellerna – de måste transporteras av ett annat fordon som fungerar som leveransmedel.

Cambridgeforskarna har använt en speciell nanopartikel för att skydda och leverera siRNA till celler, där de visar sin förmåga att hämma en specifik målgen.

Fairen-Jimenez leder forskning om avancerade material, med särskilt fokus på MOF:er:självmonterande 3D-föreningar gjorda av metalliska och organiska byggstenar kopplade samman.

Det finns tusentals olika typer av MOF som forskare kan göra - det finns för närvarande mer än 84, 000 MOF-strukturer i Cambridge Structural Database med 1000 nya strukturer som publiceras varje månad – och deras egenskaper kan ställas in för specifika ändamål. Genom att ändra olika komponenter i MOF-strukturen, forskare kan skapa MOF med olika porstorlekar, stabilitet och toxicitet, gör det möjligt för dem att designa strukturer som kan bära molekyler som siRNA in i celler utan skadliga biverkningar.

"Med traditionell cancerterapi om du designar nya läkemedel för att behandla systemet, dessa kan ha olika beteenden, geometrier, storlekar, och så du skulle behöva en MOF som är optimal för vart och ett av dessa individuella läkemedel, " säger Fairen-Jimenez. "Men för siRNA, när du utvecklar en MOF som är användbar, du kan i princip använda detta för en rad olika siRNA-sekvenser, behandla olika sjukdomar."

"Människor som har gjort detta tidigare har använt MOF som inte har en porositet som är tillräckligt stor för att kapsla in siRNA, så mycket av det har förmodligen bara fastnat på utsidan, säger Michelle Teplensky, tidigare Ph.D. student i Fairen-Jimenez grupp, som utförde forskningen. "Vi använde en MOF som kunde kapsla in siRNA och när den är inkapslad erbjuder du mer skydd. MOF vi valde är gjord av en zirkoniumbaserad metallnod och vi har gjort många studier som visar att zirkonium är ganska inert och det gör det" inte orsaka några toxicitetsproblem."

Att använda en biologiskt nedbrytbar MOF för siRNA-leverans är viktigt för att undvika oönskad uppbyggnad av strukturerna när de väl har gjort sitt jobb. MOF som Teplensky och team valde bryts ner i ofarliga komponenter som lätt återvinns av cellen utan skadliga biverkningar. Den stora porstorleken betyder också att teamet kan ladda en betydande mängd siRNA i en enda MOF-molekyl, hålla den dos som behövs för att slå ner generna mycket låg.

"En av fördelarna med att använda en MOF med så stora porer är att vi kan få en mycket mer lokaliserad, högre dos än andra system skulle kräva, " säger Teplensky. "SiRNA är mycket kraftfullt, du behöver inte en stor mängd av det för att få bra funktionalitet. Den dos som behövs är mindre än 5% av porositeten hos MOF."

Ett problem med att använda MOF eller andra vehiklar för att transportera små molekyler in i celler är att de ofta stoppas av cellerna på vägen till sitt mål. Denna process är känd som endosomal inneslutning och är i huvudsak en försvarsmekanism mot att oönskade komponenter kommer in i cellen. Fairen-Jimenez team lade till extra komponenter till sin MOF för att förhindra att de fastnade på väg in i cellen, och med detta, kunde säkerställa att siRNA nådde sitt mål.

Teamet använde sitt system för att slå ner en gen som producerar fluorescerande proteiner i cellen, så de kunde använda mikroskopiska avbildningsmetoder för att mäta hur fluorescensen som emitteras av proteinerna jämfört mellan celler som inte behandlats med MOF och de som var. Gruppen använde sig av intern expertis, samarbetar med superupplösningsmikroskopispecialisterna professorerna Clemens Kaminski och Gabi Kaminski-Schierle, som också leder forskning vid institutionen för kemiteknik och bioteknik.

Med hjälp av MOF-plattformen, teamet kunde konsekvent förhindra genuttryck med 27 %, en nivå som visar lovande för att använda tekniken för att slå ner cancergener.

Fairen-Jimenez tror att de kommer att kunna öka systemets effektivitet och nästa steg blir att applicera plattformen på gener som är involverade i att orsaka så kallade svårbehandlade cancerformer.

"En av frågorna vi får många är 'varför vill du använda ett metallorganiskt ramverk för vården?', eftersom det finns metaller inblandade som kan låta skadliga för kroppen, " säger Fairen-Jimenez. "Men vi fokuserar på svåra sjukdomar som svårbehandlade cancerformer för vilka det inte har skett någon förbättring av behandlingen under de senaste 20 åren. Vi måste ha något som kan erbjuda en lösning; bara extra år av livet kommer att vara mycket välkomna."

Mångsidigheten i systemet kommer att göra det möjligt för teamet att använda samma anpassade MOF för att leverera olika siRNA-sekvenser och rikta in sig på olika gener. På grund av sin stora porstorlek, MOF har också potential att leverera flera läkemedel samtidigt, öppnar möjligheten för kombinationsterapi.