Med hjälp av specialiserade nanopartiklar, MIT-ingenjörer har utvecklat ett sätt att stänga av specifika gener i celler i benmärgen, som spelar en viktig roll för att producera blodkroppar. Dessa partiklar kan skräddarsys för att hjälpa till att behandla hjärtsjukdomar eller för att öka utbytet av stamceller hos patienter som behöver stamcellstransplantationer, säger forskarna.

Denna typ av genetisk terapi, känd som RNA-interferens, är vanligtvis svår att rikta mot andra organ än levern, där nanopartiklar tenderar att samlas. MIT-forskarna kunde modifiera sina partiklar på ett sådant sätt att de skulle ackumuleras i cellerna som finns i benmärgen.

"Om vi ​​kan få dessa partiklar att träffa andra organ av intresse, det kan finnas ett bredare utbud av sjukdomstillämpningar att utforska, och en som vi verkligen var intresserade av detta papper var benmärgen. Benmärgen är en plats för hematopoiesis av blodkroppar, och dessa ger upphov till en hel linje av celler som bidrar till olika typer av sjukdomar, säger Michael Mitchell, en före detta MIT postdoc och en av huvudförfattarna till studien.

I en studie av möss, forskarna visade att de kunde använda detta tillvägagångssätt för att förbättra återhämtningen efter en hjärtinfarkt genom att hämma frisättningen av benmärgsblodkroppar som främjar inflammation och bidrar till hjärtsjukdomar.

Marvin Krohn-Grimberghe, en kardiolog vid Freiburg University Heart Center i Tyskland, och Maximilian Schloss, en forskare vid Massachusetts General Hospital, är också huvudförfattare till tidningen, som visas idag i Nature Biomedicinsk teknik . Tidningens seniorförfattare är Daniel Anderson, en professor i kemiteknik vid MIT och en medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research och Institute for Medical Engineering and Science, och Matthias Nahrendorf, professor i radiologi vid MGH.

Inriktning på benmärgen

RNA-interferens är en strategi som potentiellt kan användas för att behandla en mängd olika sjukdomar genom att leverera korta RNA-strängar som blockerar specifika gener från att slås på i en cell. Än så länge, det största hindret för denna typ av terapi har varit svårigheten att leverera den till den högra delen av kroppen. När det injiceras i blodomloppet, nanopartiklar som bär RNA tenderar att ackumuleras i levern, som vissa bioteknikföretag har utnyttjat för att utveckla nya experimentella behandlingar mot leversjukdom.

Andersons labb, arbetar med MIT-institutets professor Robert Langer, som också är författare till den nya studien, har tidigare utvecklat en typ av polymer-nanopartiklar som kan leverera RNA till andra organ än levern. Partiklarna är belagda med lipider som hjälper till att stabilisera dem, och de kan rikta in sig på organ som lungorna, hjärta, och mjälte, beroende på partiklarnas sammansättning och molekylvikt.

"RNA-nanopartiklar är för närvarande FDA-godkända som en leverinriktad terapi men lovar många sjukdomar, allt från covid-19-vacciner till läkemedel som permanent kan reparera sjukdomsgener, " säger Anderson. "Vi tror att konstruktion av nanopartiklar för att leverera RNA till olika typer av celler och organ i kroppen är nyckeln till att nå den bredaste potentialen för genetisk terapi."

I den nya studien, forskarna satte sig för att anpassa partiklarna så att de kunde nå benmärgen. Benmärgen innehåller stamceller som producerar många olika typer av blodkroppar, genom en process som kallas hematopoiesis. Att stimulera denna process kan öka utbytet av hematopoetiska stamceller för stamcellstransplantation, samtidigt som man förtrycker det kan det ha positiva effekter på patienter med hjärtsjukdomar eller andra sjukdomar.

"Om vi ​​kunde utveckla teknologier som kan kontrollera cellulär aktivitet i benmärgen och den hematopoetiska stamcellsnischen, det kan vara transformerande för sjukdomstillämpningar, säger Mitchell, som nu är biträdande professor i bioteknik vid University of Pennsylvania.

Forskarna började med partiklarna som de tidigare använt för att rikta in sig på lungorna och skapade varianter som hade olika arrangemang av en ytbeläggning som kallas polyetylenglykol (PEG). De testade 15 av dessa partiklar och hittade en som kunde undvika att fastna i levern eller lungorna, och som effektivt kan ackumuleras i endotelceller i benmärgen. De visade också att RNA som bärs av denna partikel kunde minska uttrycket av en målgen med upp till 80 procent.

Forskarna testade detta tillvägagångssätt med två gener som de trodde kunde vara fördelaktiga att slå ner. Den första, SDF1, är en molekyl som normalt hindrar hematopoetiska stamceller från att lämna benmärgen. Att stänga av denna gen kan uppnå samma effekt som de läkemedel som läkare ofta använder för att framkalla frisättning av hematopoetiska stamceller hos patienter som behöver genomgå strålbehandlingar för blodcancer. Dessa stamceller transplanteras senare för att återbefolka patientens blodkroppar.

"Om du har ett sätt att slå ner SDF1, du kan orsaka frisättning av dessa hematopoetiska stamceller, vilket kan vara mycket viktigt för en transplantation så att du kan skörda mer från patienten, " säger Mitchell.

Forskarna visade att när de använde sina nanopartiklar för att slå ner SDF1, de skulle kunna femdubbla frisättningen av hematopoetiska stamceller, vilket är jämförbart med de nivåer som uppnås av de läkemedel som nu används för att öka frisättningen av stamceller. De visade också att dessa celler framgångsrikt kunde differentiera till nya blodkroppar när de transplanterades till en annan mus.

"Vi är mycket glada över de senaste resultaten, säger Langer, som också är David H. Koch Institute Professor vid MIT. "Tidigare har vi utvecklat syntes- och screeningmetoder med hög genomströmning för att rikta in oss på lever- och blodkärlsceller, och nu i denna studie, benmärgen. Vi hoppas att detta kommer att leda till nya behandlingar för sjukdomar i benmärgen som multipelt myelom och andra sjukdomar."

Bekämpa hjärtsjukdomar

Den andra genen som forskarna riktade in sig på för knockdown heter MCP1, en molekyl som spelar en nyckelroll vid hjärtsjukdomar. När MCP1 frisätts av benmärgsceller efter en hjärtattack, det stimulerar en flod av immunceller att lämna benmärgen och resa till hjärtat, där de främjar inflammation och kan leda till ytterligare hjärtskador.

I en studie av möss, forskarna fann att leverans av RNA som riktar sig mot MCP1 minskade antalet immunceller som gick till hjärtat efter en hjärtattack. Möss som fick denna behandling visade också förbättrad läkning av hjärtvävnad efter en hjärtattack.

"Vi vet nu att immunceller spelar en sådan nyckelroll i utvecklingen av hjärtinfarkt och hjärtsvikt, " säger Mitchell. "Om vi ​​kunde utveckla terapeutiska strategier för att stoppa immunceller som härrör från benmärg från att komma in i hjärtat, det kan vara ett nytt sätt att behandla hjärtinfarkt. Detta är en av de första demonstrationerna av ett nukleinsyrabaserat tillvägagångssätt för att göra detta."

I hans labb vid University of Pennsylvania, Mitchell arbetar nu med ny nanoteknik som riktar sig mot benmärg och immunceller för att behandla andra sjukdomar, speciellt blodcancer som multipelt myelom.