Ett toxin som produceras av en bakterie som orsakar urinvägsinfektioner är relaterat till, ändå skiljer sig på viktiga sätt från, giftet som orsakar kikhosta, enligt ny forskning. Resultaten, som kommer att publiceras i numret 8 september av Journal of Biological Chemistry , kan hjälpa till med utvecklingen av nya vacciner.

Nyckelingrediensen i det befintliga vaccinet mot kikhosta, eller kikhosta, är en inaktiv form av pertussis toxin. Aktivt pertussis toxin verkar genom att tränga in i vita blodkroppar och kemiskt modifiera en kategori av G-proteiner, som är viktiga signalmolekyler. Dessa modifierade G-proteiner kan inte längre binda till sina receptorer, som stör viktig signalering inuti cellen, lokalt inaktiverar immunsvaret och låter bakterierna föröka sig. Inaktivt pertussis toxin som finns i vaccinet lär immunsystemet att undvika denna tystnad.

Proteiner som liknar pertussis toxinet produceras av många bakterier, men relativt lite är känt om vad de gör eller hur de fungerar. En forskargrupp övervakad av Jamie Rossjohn vid Monash University i Melbourne, Australien, var intresserad av att undersöka mångfalden av understuderade kikhostaliknande toxiner och se vad man kan lära av dem.

"[Pertusis toxin] är verkligen en ganska fantastisk molekyl, och det har varit mycket viktigt i vaccinet mot kikhosta, sade Dene Littler, forskaren som ledde arbetet. "Jag blev väldigt upphetsad över tanken att det kunde finnas andra former av detta toxin i andra bakterier, kanske i bakterier som orsakar långvariga kroniska infektioner där det är ganska nödvändigt för bakterier att stänga av immunförsvaret för att kunna leva."

Littler och hans kollegor sökte efter DNA-sekvenser som liknar de som kodar för kikhoste toxin bland de publicerade genomen av bakterier. De hittade ett antal kikhostaliknande toxinsekvenser i genomen av undergruppen av stammar av E coli som kan leva godartat i tarmen men orsaka symtom om de kommer in i blodet eller urinvägarna. Detta var en ledtråd om att kikhostaliknande toxiner är utbredda bland patogena E coli , men det var okänt om E coli pertussisliknande toxin, eller EcPlt, fungerar på samma sätt som pertussis toxin gör.

"Jag var särskilt intresserad av vad som hände när gifterna [producerade av E coli ] var inne i cellen, " sa Littler. Många studier av bakteriella toxiner undersöker hur toxiner först kommer in i celler och effekten på cellen, inte exakt hur toxinet förändras - och förändras i - den intracellulära miljön.

Teamet genomförde biokemiska studier på EcPlt från en bakteriestam som orsakar urinvägsinfektioner. De producerade den första rapporten om EcPlts aktiva form inuti mänskliga celler, beskriver hur den kemiska miljön inuti cellen fick proteinet att ändra form och aktiveras.

De fann också att även om EcPlt modifierar samma G-protein och stör samma signalväg som pertussis-toxinet gör, det gör det på ett lite annorlunda sätt. Pertussis toxin kan modifiera endast en specifik aminosyra i sitt humana G-proteinmål; om den aminosyran förändras, G-proteinet påverkas inte längre av pertussis-toxinet. EcPlt, å andra sidan, modifierade en annan aminosyra men störde på liknande sätt G-proteinsignaleringen.

"Kanske är sättet som kikhosta gör [denna modifiering] helt enkelt svårare för mänskliga celler att ångra, " sa Littler, spekulerar om varför kikhostan orsakad av kikhosta toxin är en allvarligare sjukdom än urinvägsinfektioner orsakade av EcPlt-producerande bakterier.

Littler är hoppfull om att förståelsen av den naturliga mångfalden av kikhostaliknande toxiner kan hjälpa till att förbättra befintliga vacciner och skapa nya.

"Våra toxinstrukturer hjälper till att identifiera hur pertussisliknande toxiner fungerar och hjälper till att definiera sätt att producera inaktiva versioner, "Sade Littler. "Kikhosta toxinkomponenten i DTaP-vaccinet är mycket framgångsrikt. Vacciner riktade mot andra kikhostaliknande proteiner kan vara lika effektiva för att förebygga sjukdomar."