Att leta efter nya droger är som att fiska i mörker:utsikterna att fånga något är mycket osäker, och det kräver tålamod, skicklighet och – naturligtvis – pengar. ETH-forskare under ledning av Dario Neri har utvecklat en ny screeningsmetod som påskyndar sökandet efter droger, gör det billigare och mer effektivt, som de rapporterade i journalen Naturkemi .

I centrum för metoden står ett nytt DNA-kodat kemiskt bibliotek (DECL) som innehåller 35 miljoner olika läkemedelskandidater. Sådana samlingar är inget nytt, men strukturen och omfattningen av de ämnen som finns i denna är något speciellt.

Stabil grundstruktur, olika bilagor

Var och en av drogkandidaterna som finns i samlingen består av en stabil ringformad grundstruktur lånad från Manfred Mutters arbete från universitetet i Lausanne. Kemisterna fäste sedan tre olika små molekyler på ena sidan av varje ring. "Tillsammans, de bildar en sorts högspecifik fiskkrok som kan binda till ett protein om dess form perfekt matchar proteinets struktur, säger Jörg Scheuermann, som för närvarande avslutar sin habiliteringsuppsats om DNA-kodade kemiska bibliotek i Dario Neris grupp. Forskarna använde hundratals sådana molekyler, genom att kombinera dem på olika sätt för att skapa ett bibliotek med 35 miljoner olika "fiskkrokar".

Forskarna kodade ritningen av de tre molekylerna i tre korta DNA-sekvenser, där DNA:t var kemiskt bundet till baksidan av grundstrukturen. Denna konstgjorda bit av genetiskt material fungerar som en streckkod, som forskarna kan använda för att identifiera varje fiskkrok individuellt.

Trettiofem miljoner fiskkrokar testade på en gång

Med sin kemikaliesamling, forskarna kunde sedan börja fiska:för att ta reda på om ett målprotein skulle fångas på en av "fiskkrokarna, " forskarna lade insamlingen av alla 35 miljoner föreningar i ett reaktionskärl som innehåller proteinet på en bärare. Efter en viss tid, forskarna tvättade bort kemikaliesamlingen. Alla läkemedelskandidater som inte band till proteinet avlägsnades därigenom; de som "fastnade" på proteinet blev kvar i provet, och kunde sedan identifieras via deras DNA-streckkoder. På det här sättet, forskarna kunde mycket snabbt testa hela samlingen för potentiella matchningar på en gång.

ETH-forskarna under ledning av Dario Neri och Jörg Scheuermann har redan arbetat med DECL i flera år. Grunden för principen om DNA-kodning lades först av Scripps-forskarna Richard Lerner och Nobelpristagaren Sidney Brenner i början av 1990-talet. men idén omsattes inte i praktiken på ett decennium. ETH Professor Neri och hans kollega David Liu från Harvard University tog upp idén igen i början av 2000-talet. Sju år senare, forskarna presenterade den första sådan DNA-kodade kemikaliesamlingen innehållande mer än en miljon kandidater (som rapporterats av ETH Life).

Närmare antigen-antikroppsinteraktion

DECL-tekniken har slagit igenom i läkemedelsindustrin de senaste åren, inte minst för att det är billigt och mycket effektivt. "Designen av vår DECL är baserad på det faktum att vi ville skapa en ny molekylform som skulle vara funktionellt likvärdig med en antikropp reducerad till sin minimistorlek, och därför tillgänglig via kemisk syntes, " säger Scheuermann. "Genom att använda molekyler som har tre eller fler kemiska krokar, vi kommer närmare antigen-antikroppsinteraktioner."

En potentiell behandlingsmetod skulle kunna involvera att koppla ett cellgift till ett specifikt proteinbindemedel (som ett småmolekylärt läkemedelskonjugat eller SMDC). Detta skulle sedan använda proteinet för att känna igen en främmande cell eller tumörcell, fäster vid det och frigör toxinet i en hög lokal koncentration, vilket skulle orsaka tumörcellens död. Tidigare, denna strategi har implementerats med antikroppar som antikroppsläkemedelskonjugat (ADC). "Dock, eftersom antikroppar är relativt stora, de kunde inte penetrera tumörvävnad väl; små molekyler borde kunna åstadkomma detta bättre, " förklarar Scheuermann. Forskarna kunde nyligen testa denna forskning om de nya typerna av DECLS och det nya behandlingskonceptet som en del av SNF Sinergia-projektet "Framtidens droger."