Forskare från UT Southwestern Charles and Jane Pak Center for Mineral Metabolism and Clinical Research and Internal Medicine's Division of Nephrology publicerade nyligen arbete i Natur som avslöjar molekylstrukturen för det så kallade "anti-aging" proteinet alfa Klotho (a-Klotho) och hur det överför en hormonsignal som styr en mängd olika biologiska processer. Undersökningen utfördes i samarbete med forskare från New York University School of Medicine och Wenzhou Medical University i Kina.

Studier vid UTSW för två decennier sedan av Dr Makoto Kuro-o, Professor i patologi, visat att möss som saknar antingen a-Klotho eller hormonet FGF23 led av för tidigt och multipelt organsvikt samt andra tillstånd, inklusive början av hjärt -kärlsjukdom, cancer, och kognitiv nedgång. Eftersom defekter i a-Klotho leder till symtom som ses vid åldrande, forskare drog slutsatsen att a-Klotho dämpar åldrande, vilket leder till stort intresse för hur a-Klotho-proteinet kan fungera tillsammans med hormonet FGF23 för att uppfylla sina roller.

a-Klotho kan existera på cellens yta eller kan frigöras från cellen och cirkulera i kroppsvätskor, inklusive blodet, som lösligt a-Klotho. Den cellfästa formen och den cirkulerande formen av a-Klotho trodde man tidigare och universellt tjäna helt andra funktioner.

"A-Klotho-genen [då kallad Klotho] klonades av Dr. Kuro-o 1997 strax innan han rekryterades här, och under sin tjänst vid UT Southwestern har han utfört det mest banbrytande arbetet inom detta område, "sade Pak Center -chefen Dr Orson Moe." Genen skyddar mot många sjukdomar, inklusive hjärt -kärlsjukdom, cancer, diabetes, åldrande, neurodegeneration, och njursjukdom. A-Klotho-proteinets struktur och hur proteinet fungerar, dock, förblev i stort sett ett mysterium fram till detta nuvarande verk. "

Genom att ge en första titt på strukturen för proteinkomplexet som inkluderar FGF23 och dess co-receptorer, FGF-receptorn och a-Klotho, den senaste studien utmanar den länge accepterade tron ​​att endast den cellfästa formen av aKlotho kan fungera som en receptor för FGF23 och därmed att FGF23-verkan är begränsad till vävnader som har den cellfästa formen.

Studieförfattare inkluderar Dr. Moe, Professor i internmedicin och fysiologi, och Dr Ming Chang Hu, Docent i internmedicin och pediatrik. Dr. Moe innehar Charles Pak Distinguished Chair i mineralmetabolism, och Donald W. Seldin professorat i klinisk utredning. Dr. Hu innehar Makoto Kuro-o professorat i ben- och njurforskning.

En av de stora, paradigmförändrande fynd avslöjade genom att lösa proteinkomplexstrukturen är att den cirkulerande formen av löslig a-Klotho faktiskt kan fungera som en co-receptor för FGF23. Således, den lösliga formen av a-Klotho kan gå till vilken cell som helst i kroppen och fungera som en co-receptor för FGF23, vilket gör varje cell till ett möjligt mål för FGF23, representerar ett stort paradigmskifte.

"a-Klotho-forskare inom cancer, åldrande, neurologisk, kardiovaskulär, och njursjukdom kommer att dra nytta av denna forskning, "Dr Moe sa." Kunskapen om proteinets struktur, tillsammans med dess molekylära bindningspartners, kommer att göra det möjligt för oss att kraftigt öka förståelsen för hur a-Klotho fungerar och även hur vi bäst utformar terapeutiska strategier och nya medel som antingen kan aktivera eller blockera FGF23-a-Klotho-interaktion och signalering efter behov. "

Leds i samarbete av NYU School of Medicine strukturbiolog Dr. Moosa Mohammadi, undersökningen omfattade forskare från UTSW, det Rockefeller University-baserade New York Structural Biology Center, och Wenzhou Medical University.

Studien ger bevis för hur FGF23 signalerar till celler genom att bilda ett komplex med a-Klotho och de två andra molekylära partnerna. Gjord av benceller, FGF23 -hormonet passerar via blodomloppet till celler i alla organ, där det reglerar många aspekter av mineralmetabolism. Onormala nivåer av FGF23 finns i många sjukdomstillstånd. Vid kronisk njursjukdom, till exempel, höga FGF23 -nivåer antas orsaka många av sjukdomens komplikationer och dödsfall.

Forskarna säger att deras resultat också kastar nytt ljus över hur njursjukdom leder till en onormal förtjockning av hjärtmuskelvävnad som kallas hypertrofi, som är en ledande dödsorsak hos personer med njursjukdom som orsakas av högt blodtryck, diabetes, och andra sjukdomar. När skadade njurtubuli inte längre kan eliminera fosfat i urinen, FGF23 stiger, initialt som ett försök att hålla blodfosfat i schack. Med tid, FGF23 kan stiga till skadliga nivåer.

En rådande hypotes har varit att mycket höga nivåer av FGF23 orsakar hypertrofi i hjärtat. Men teorin förblev kontroversiell eftersom hjärtvävnad inte har a-Klotho, som måste vara närvarande om FGF23 ska signalera. De senaste fynden indikerar att a-Klotho kan "levereras" genom blodomloppet till organ där det normalt inte finns. Detta kan eventuellt starta läkemedelsutvecklingsprogram för njursjukdom, sa forskarna.

"The solution of this protein structure will guide many future studies, " Dr. Moe said. "There are numerous diseases that involve a-Klotho deficiency. Replenishment of a-Klotho by either recombinant protein injection or drugs that increase a patient's own a-Klotho will have potential therapeutic implications for neurologic, metabolisk, cardiovascular and kidney disease, and cancer."