Humant leukocytantigen (HLA)-molekyler är en grupp proteiner som hjälper immunsystemet att identifiera främmande inkräktare som virus och bakterier och som påverkar en mängd olika kliniska utfall inklusive infektion och cancer. Nu har forskare från Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI) gjort några viktiga insikter om kopplingen mellan genetisk mångfald och de intrikata förändringarna i peptider bundna till HLA-molekyler som påverkar dessa resultat.

Generna som kodar för HLA-molekyler är extremt olika - den mest polymorfa delen av det mänskliga genomet - med olika HLA-varianter som visar olika peptidantigener på cellytan. Denna genetiska variation påverkar utfall lika omfattande som biverkningar av läkemedel och om en patient kommer att reagera negativt på en donatortransplantation.

Ett internationellt team av samarbetspartners, ledd av Monash BDI:s professor Anthony Purcell, visat att även mycket små förändringar i genetiska sekvenser i HLA-molekyler kan påverka immunförsvaret dramatiskt.

Deras resultat, publiceras idag i Naturkommunikation , har viktiga implikationer för att förstå hur immunsystemet känner igen infekterade celler hos olika individer.

Det tvärvetenskapliga teamet av forskare undersökte effekten av mikropolymorfism på tre nära besläktade HLA-molekyler som på olika sätt är förknippade med läkemedelsöverkänslighet och HIV "elitkontroll" - där en individs immunsystem tycks hjälpa till att hålla HIV-infektion i schack.

"Den enda skillnaden mellan dessa HLA-molekyler är några aminosyror som är strategiskt placerade i klyftorna på dessa molekyler där peptidantigener sitter, " sa professor Purcell.

"Vi visste att det kan finnas subtila skillnader i typen av peptider bundna till dessa molekyler, men vad vi ville göra på ett systematiskt sätt var att förstå vad skillnaderna är och vilken typ av funktionell påverkan skillnaderna kan ha, " han sa.

"Det är ganska lätt nu att kartlägga polymorfism, och kartlägga förändringar i aminosyrasekvenser; svårigheten är egentligen att översätta det för att säga vad det kan betyda, för att till viss del kunna förutsäga hur olika alleler kommer att välja olika peptidantigener och hur detta påverkar immuniteten."

"Det är slående hur man med så små skillnader i HLA får både skillnader i peptidinteraktionen med HLA-molekylen och även i formen på peptiderna, vilket gör det till ett drastiskt annorlunda mål för immunsystemet, "Dr Patricia Illing, gemensam första författare, sa.

Professor Purcell sa att studien, del av forskning som sträcker sig över 25 år, tillhandahöll grundläggande insikter som kan hjälpa till att förklara processer som elitkontroll vid hiv eller varför individer som har nära besläktade HLA-molekyler kan ha problematiska eller "tabubelagda" missmatchningar vid transplantation.

Den kunskap som erhållits kan också hjälpa till vid utvecklingen av personanpassade vacciner.

"Från min synvinkel, att förstå hur polymorfism påverkar antigenpresentation eller peptidpresentation kommer faktiskt att hjälpa de prediktiva verktygen som kommer att användas för att formulera vacciner, till exempel vid cancer eller infektionssjukdomar, " han sa.

Det har också bredare konsekvenser.

"Studien hjälper oss att förstå hur immunsystemet utvecklas för att prova olika sätt att presentera peptider, och hur den genetiska mångfalden hos den mänskliga befolkningen har formats av patogener, " han sa.

Detta är den andra studien som nyligen publicerats där professor Purcell och andra forskare har gjort insikter i peptider; en annan tidning publicerad i Vetenskapens immunologi om "trans-splitsade peptider", lyfte fram den oväntade mångfalden av immuno-peptidomen.