Vissa allvarliga former av leukemi utvecklas eftersom proteiner på epigenetisk nivå förlorar sin regulatoriska funktion. Nu, i ett brett internationellt samarbete, Brittiska forskare har identifierat molekyler som effektivt kan hämma de oreglerade proteinerna. I journalen Angewandte Chemie , forskare rapporterar upptäckten, design, och testning av potentiella läkemedel på cellnivå. Resultaten satte scenen för nya biologiska experiment och cancerbehandlingsmetoder i framtiden.

För att reglera genuttryck, celler använder kemiska signaler för att markera DNA och de histoner runt vilka DNA:t är lindat. Denna kontroll av genuttryck kallas epigenetik, och störningar i epigenetisk reglering har visat sig vara avgörande för vissa typer av cancerutveckling. Till exempel, akut myeloid leukemi – en allvarlig cancertyp där myeloida blodkroppar växer snabbt och onormalt och ackumuleras i benmärgen och blodet – utvecklas när proteiner som läser epigenetiska märken blir allvarligt oreglerade. Läsarproteinerna känner igen modifierade lysinrester, en aminosyra som är en del av histonsvansarna, och utlösa leukemi-drivande program för genuttryck.

Dock, de oreglerade proteinerna kan också vara behandlingsbara. Läkemedel som binder specifikt till dessa proteiner, speciellt deras lysinbindande proteindomäner, kan förhindra uppkomsten av leukemi på epigenetisk nivå. Dessa läkemedel - små molekyler som efterliknar de modifierade lysinerna - riktas av Paul Brennan och Oleg Fedorov från University of Oxford, STORBRITANNIEN, och kollegor. För att identifiera möjliga kandidater, forskarna undersökte först ett bibliotek med kemiska föreningar för deras förmåga att binda till de modifierade lysinbindande domänerna-de så kallade YEATS-domänerna.

Visningen resulterade i en första träff, som var en liten molekyl med ett kärnbensimidazolmotiv, som forskarna rapporterade. Bensimidazoler är väletablerade läkemedel inom medicinsk kemi som består av smält bensen och kvävehaltiga aromatiska ringar. Börjar med det identifierade bensimidazolderivatet, forskarna ändrade systematiskt strukturen för att förbättra bindningen och göra molekylen mer stabil. Efter att kraftfullt testat en uppsättning av tvåhundra molekyler, de slutade med en potent och stabil molekylär hämmare, som band mycket två proteiner innehållande YEATS -domänerna. I olika analyser, forskarna testade dess aktivitet mot de dysregulerade proteinerna och karakteriserade det specifika YEATS-bindningsläget.

Författarna påpekade att deras upptäckt var den första rapporten om en selektiv och kraftfull hämmare av epigenetiska faktorer som främjar akut myeloid leukemi. Denna cancer fortskrider snabbt och är vanligtvis dödlig inom veckor eller månader om den inte behandlas. Alternativ till kemoterapi är fortfarande få och nya behandlingsmetoder är desperat eftersökta. Det betonades vidare att denna detaljerade kunskap om bindningsmetoden kommer att vara en lovande utgångspunkt för ytterligare läkemedelsutveckling inom cancerterapi.