Det finns en stor, outnyttjad potential för utveckling av läkemedel mot cancer, fibros och hjärt -kärlsjukdomar genom att rikta in sig på en familj av receptorer som kallas Frizzleds, tror forskare vid Karolinska Institutet i Sverige. I en ny studie publicerad i Vetenskapssignalering , de identifierar hur dessa receptorer aktiveras i cellmembranet och de processer som sedan utlöses i cellen.

G-proteinkopplade receptorer är en av de största proteinfamiljerna, med cirka 800 representanter hos människor av betydelse för ett brett spektrum av fysiologiska funktioner. Receptorerna sitter i cellmembranet och aktiveras av budbärarmolekyler som adrenalin, dopamin, histamin och endorfin, som utlöser en kaskad av processer i cellen. G-proteinkopplade receptorer är involverade i utvecklingen av många sjukdomar och är mycket vanliga mål för läkemedel. Exempel på läkemedel inkluderar betablockerare, antihistaminer, morfin och L-DOPA.

"Eftersom detta är en stor familj av receptorer, det finns fortfarande många attraktiva men fortfarande outnyttjade mål för framtida behandling av cancer, hjärt -kärlsjukdom, diabetes, fibros och neurodegenerativa sjukdomar, ”säger professor Gunnar Schulte vid institutionen för fysiologi och farmakologi vid Karolinska Institutet.

Han forskar om en grupp G-proteinkopplade receptorer som kallas Frizzleds, som är viktiga för många processer, inklusive fosterutveckling. Signalering via dessa receptorer har också kopplats till ett stort antal sjukdomar, inklusive olika former av tumörer. Det finns för närvarande inga läkemedelsmolekyler på klinikerna som påverkar Frizzled -receptorer, även om, strukturellt, de liknar receptorerna som är effektiva mål för läkemedelsbehandling.

Den nya studien visar att en av receptorerna i Frizzled -familjen, Frizzled 5, kan riktas mot läkemedel på samma sätt som histamin, adrenalin- eller dopaminreceptorer. Professor Schulte har lett forskningen, som har genomförts i samarbete med Uppsala universitet och SciLifeLab i Sverige och forskargrupper i Tyskland och Kanada. Forskarna presenterar också en ny metod som kan användas för screening av substansbibliotek i sökandet efter nya läkemedelsmolekyler.

"Detta öppnar helt nya möjligheter och koncept för utveckling av läkemedel mot cancer, fibros och hjärt -kärlsjukdomar baserade på inriktning på Frizzled -proteiner, "säger Shane Wright, första författare till studien och doktorand i professor Schultes forskargrupp vid Karolinska Institutet.

Arbetet med G-proteinkopplade receptorer erkändes av Nobelkommittén 2012 och delade ut Nobelpriset i kemi till Brian Kobilka och Robert Lefkowitz. Den senaste tekniska utvecklingen har gett forskare en bättre förståelse för hur G-proteinkopplade receptorer och andra receptorer på cellytan aktiveras och vilka processer som sedan utlöses i cellen. Sådan information kan visa sig vara avgörande för utvecklingen av nya läkemedel.

"Anledningen till att det inte finns några läkemedelsmolekyler som riktar sig mot Frizzled -receptorer är att dessa mekanismer inte helt förstås, en situation som vi hoppas kunna förändra, säger professor Schulte.