Det är en bedrift tre decennier på gång:Harvard University -kemister har uppnått vad en ny tidning kallar ett "landmärke för upptäckt av läkemedel" med den totala syntesen av halikondrin. Känd för att vara ett kraftfullt anticancermedel i musstudier, och finns naturligt i havssvampar - fast bara någonsin i små mängder - är halichondrin -molekylklassen så djävulskt komplex att den aldrig hade syntetiserats i en meningsfull skala i labbet.

Forskare under ledning av Yoshito Kishi, Morris Loeb professor i kemi, Emeritus , vid Harvards institution för kemi och kemisk biologi, har nu syntetiserat tillräckliga mängder E7130, en läkemedelskandidat från halichondrin -klassen, att för första gången möjliggöra noggranna studier av dess biologiska aktivitet, farmakologiska egenskaper, och effektivitet, allt genomfört i samarbete med forskare vid det japanska läkemedelsföretaget Eisai.

Molekylen har genomgått ovanligt snabb utveckling och testas redan i en fas I klinisk prövning i Japan, under en licens från Harvards Office of Technology Development (OTD) till Eisai. Företaget hoppas kunna börja en andra klinisk prövning i USA så småningom.

Kishi Labs resultat, drivs till slut genom en intensiv, treårigt forskningssamarbete med Eisai, publiceras idag i Vetenskapliga rapporter , en Nature-journal med öppen åtkomst. Tidningen rapporterar den totala syntesen av den mycket potenta halikondrinmolekylen E7130—11,5 gram av den, med 99,81% renhet - och kännetecknar dess verkningssätt. I prekliniska studier, forskargruppen har identifierat det inte bara som en mikrotubuli -dynamikhämmare, som tidigare erkänts, men också som ett nytt medel för att rikta in tumörmikromiljön.

"Vi spenderade årtionden på grundforskning och gjorde mycket dramatiska framsteg, "säger Kishi, vars laboratorium har, sedan 1978, fick betydande och hållbart stöd från National Cancer Institute (NCI) från National Institutes of Health för att studera syntesen av naturprodukter.

Strukturen för hela E7130 -molekylen härledd genom total syntes är särskilt utmanande att replikera eftersom den har 31 kirala centra, asymmetriska punkter som var och en måste vara korrekt orienterade. Med andra ord, det finns ungefär 4 miljarder sätt att göra det fel.

När den naturliga produkten först identifierades för 33 år sedan av japanska forskare, det väckte omedelbart intresse. "Vid den tiden, de insåg att halikondrinerna såg extremt starka ut, "minns Takashi Owa, Ph.D., Chief Medicine Creation Officer och Chief Discovery Officer för Eisai's oncology business group, och en medförfattare av tidningen. Över tid, NCI -utredare som testade små mängder av det insåg att det påverkade bildandet av mikrotubuli, som är viktiga för celldelning. "På grund av den mycket unika strukturen hos den naturliga produkten, många människor var intresserade av handlingssättet, och utredarna ville göra en klinisk studie, "Owa förklarar, "men brist på läkemedelsförsörjning hindrade dem från att göra det. Så 30 år har gått, mycket tyvärr, men professor Kishi är en pionjär inom detta område. "

Över åren, Kishi Labs avancerade metoder för konvergent syntes, som gör det möjligt att montera komplexa molekyler från underenheter, snarare än konstruerat linjärt. En annan innovation, nu känd som Nozaki-Hiyama-Kishi-reaktionen, skyddade de mycket reaktiva funktionella grupperna medan de monterades. Och 1992, Kishi och kollegor uppnådde den första totala syntesen av en halikondrinmolekyl (halikondrin B). Processen krävde en sekvens med mer än 100 kemiska reaktioner och gav mindre än 1% totalt utbyte. Det var en stor prestation, dock, och en förenklad version av den molekylen, eribulin, blev ett läkemedel för att behandla metastatisk bröstcancer och liposarkom, marknadsförs nu av Eisai. Sedan dess, Kishis laboratorium har engagerat sig i grundforskning om organisk syntes, inklusive upptäckt och utveckling av nya reaktioner som kan användas i ett sent syntesstadium.

"År 1992, det var otänkbart att syntetisera en gram-kvantitet av ett halikondrin, "Kishi säger, "men för tre år sedan föreslog vi det till Eisai. Organisk syntes har avancerat till den nivån, även med molekylär komplexitet som var orörlig för flera år sedan. Vi är mycket glada över att våra grundläggande kemiska upptäckter nu har gjort det möjligt att syntetisera denna förening i stor skala. "

"Det är en oöverträffad prestation av total syntes, en speciell, "säger Owa." Ingen har kunnat producera halikondriner i en 10 gram skala-ett milligram, det är allt. De har slutfört en anmärkningsvärd totalsyntes, så att vi kan inleda en klinisk prövning av E7130. "

Lagets Vetenskapliga rapporter papper beskriver resultaten av studier som genomförts in vitro och in vivo, i djurmodeller, som belyser molekylens komplexa verkningssätt. Teamet visade att E7130 kan öka intratumorala CD31-positiva endotelceller och minska alfa-SMA-positiva cancerassocierade fibroblaster, komponenter i tumörmikromiljön som kan vara inblandade i omvandlingen till malignitet.

"Prof. Kishis expertis gav oss ett så spännande och unikt tillfälle att testa molekylen i våra system, "säger Owa." Jag har aldrig upplevt den här typen av mycket effektiva och snabba, framgångsrikt samarbete. Bara ett treårigt samarbete tog detta från upptäcktsfasen till den kliniska utvecklingen av en så komplex molekyl, har en mycket unik mekanism och handlingssätt. För mig är detta ett slags meritlista inom läkemedelsutveckling. "

"Samarbetet mellan forskare vid Eisai och Harvard är ett exempel på att akademin och industrin framgångsrikt har arbetat tillsammans för att påskynda utvecklingen av en ny klass av läkemedel som kan ta itu med viktiga ouppfyllda medicinska behov, "säger Vivian Berlin, VD för strategiska partnerskap i Harvard OTD. "Samarbetsanda och transparens i relationen bidrog enormt till projektets framgång."

"Utan OTD, "Owa tillägger, "detta samarbete kunde aldrig ha hänt. Harvard OTD har varit en kärna för att överbrygga industrin och Harvard -forskare, och underlätta diskussioner om hur man bygger en win-win-relation. "