Figuren visar makrocykler som skapas av de tre-rester cyklofanbildande enzymerna (3-CyFEs). Den nya bindningen visas i blått och markerad i cyan. Familjen av naturliga produkter som produceras av 3-CyFEs kallas triceptider.
NUS-forskare har identifierat post-translationella modifierande enzymer i bakterier som kan skapa en ny familj av cykliska peptider för nya terapier.
Cykliska peptider är en välkänd klass av molekyler som har en rad biologiska aktiviteter inklusive antibakteriella, immunsuppressiva och anti-cancer egenskaper. Utmaningen att skapa nya typer av cykliska peptider ligger i upptäckten av nya katalytiska reaktioner genom kemisk syntes eller genom att använda enzymer. En strategi för att åstadkomma detta involverar bildning av kol-kol (C-C) bindningar. Dock, C-C-bindningsbildande reaktioner vid oaktiverade kol-väte (C-H)-bindningar är svåra eftersom dessa positioner är inerta, och selektiviteten är inte lätt att kontrollera. Att övervinna dessa barriärer kommer att möjliggöra skapandet av en ny serie cykliska peptider på ett effektivt och förutsägbart sätt.
Forskargruppen ledd av professor Brandon Morinaka från Institutionen för farmaci, NUS har hittat reaktioner katalyserade av en serie post-translationella modifierande enzymer från olika bakterier som potentiellt kan användas för att utveckla viktiga läkemedelsmolekyler. Dessa enzymer kan katalysera bildningen av en C(aryl)-C( sp 3 ) binder mellan sidokedjorna av två aminosyror. Detta molekylära arrangemang är den definierande egenskapen för en klass av naturliga produkter som kallas triceptider (tre rester i cyklofanpeptider) (se figur). Den ringslutande reaktionen resulterar i bildningen av ansträngda peptidcyklofaner. Även om dessa enzymer är kodade i flera hundra bakteriegenom, deras funktion och deras slutprodukter har förblivit i stort sett okända.
Dessa enzymer erbjuder en ny strategi för modifiering av peptider och kan appliceras för att generera terapeutiska peptider som uppvisar unik bindning till molekylära mål. Cyklisering av peptider är en allmän strategi som används i naturen och syntetisk kemi för att förhindra nedbrytning av matsmältningsenzymer. Förebyggandet av nedbrytning är en väsentlig egenskap som är nödvändig för att läkemedel ska nå sitt mål och utgör ett hinder för att använda peptider som läkemedel.
Dessa enzymer kan installera ringarna i en mängd olika mönster med olika aminosyror. Detta innebär att bredden av produkter är potentiellt stor och kan tillämpas på olika mål i läkemedelsupptäckten. Olika bakterier från en rad mikrobiomer visade sig koda för de cyklofanbildande enzymerna. Mångfalden av produkter antyder att peptidcyklofaner är vanligare än tidigare känt och kan ge en allmän användning eller funktion bland denna klass av naturliga produkter.
Teamet planerar att producera ytterligare naturliga triceptideprodukter och att förstå enzymmekanismen. Deras långsiktiga mål är att generera ett varierat utbud av peptidcyklofanprodukter som kan användas som utgångspunkt för att rikta in sig på sjukdomar av intresse.
Prof Morinaka sa, "Post-translationella cyklofanbildande enzymer erbjuder en ny metod för att skapa olika cykliska peptider som ger nya möjligheter inom peptidteknik och läkemedelsupptäckt."
