Att skräddarsy en persons kost eller medicin baserat på deras genom har varit ett mål för det medicinska samfundet i decennier, men strategin har inte varit allmänt framgångsrik eftersom människor metaboliserar kemikalier på olika sätt. Ett läkemedel kan fungera olika för två patienter eftersom de har olika metabolism, vilket kan vara ett resultat av genetiska, miljömässiga eller mikrobiella skillnader.

Forskare i BTI Professor Frank Schroeders labb och kollegor har använt en enkel spolmask, Caenorhabditis elegans, som en lättillgänglig experimentell modell som kan koppla skillnader i genom till skillnader i metabolism. Verket publicerades i Nature den 6 juli.

"Individer har olika ämnesomsättning, och det är viktigt för hur olika dieter, sjukdomar och droger påverkar oss", säger Schroeder, en medförfattare till tidningen. "Du måste ta reda på hur du kan skräddarsy biomedicinska rekommendationer för olika människor baserat på deras individuella ämnesomsättning."

Att förstå en persons ämnesomsättning baserat på deras genom är mycket svårt eftersom en mänsklig studie aldrig verkligen kan replikeras för att bekräfta eller motbevisa resultat, säger Schroeder, som också är professor vid institutionen för kemi och kemisk biologi vid Cornell University.

"Om du samlar in data från en person kommer du aldrig att få möjlighet att prova en annan individ med samma genetiska bakgrund, ålder, mikrobiom och miljöexponering," sa Schroeder. "Detta gör det extremt svårt att reda ut genetiska egenskaper som är ansvariga för olika metabolismvarianter."

Rundmasken C. elegans är perfekt lämpad för jobbet eftersom deras ämnesomsättning förvånansvärt liknar människors, och de är självbefruktande hermafroditer, vilket gör att forskare kan få fram tusentals maskar som har identiska genom.

"Varje stam av C. elegans kan ses som en unik individ", säger Bennett Fox, en postdoktor vid Schroeders labb och första författare till tidningen. "En annan stor fördel är den enkla genomredigering i C. elegans, vilket gjorde det möjligt för oss att direkt experimentera med genredigerade stammar och testa våra hypoteser i levande djur."

Forskarna tittade på fyra "individuella" stammar av maskar:standardlabbstammen, två vilda stammar från Hawaii och en vild stam från Taiwan. Djuren odlades under standardiserade förhållanden i samma utvecklingsstadium.

"Vi utförde oriktad analys med högupplöst masspektrometri och observerade mer än 20 000 unika metaboliter, varav majoriteten förblir okända", säger Fox. "Det var särskilt spännande att hitta stamspecifika metaboliter, föreningar som var starkt berikade eller utarmade i en stam i förhållande till de andra tre stammarna."

Forskarna fokuserade sina ansträngningar på en grupp av tidigare oidentifierade föreningar som belysts som konjugat mellan 3-hydroxipropionat (3HP) och flera aminosyror (3HP-AA). 3HP är giftigt vid höga nivåer och metaboliseras vanligtvis av ett enzym som kallas HPHD-1.

I en vild stam av C. elegans fann teamet en mutation i genen som kodar för HPHD-1 som resulterade i ett enzym med nedsatt funktion. Som svar på mutationen med reducering av funktion ökade denna stam produktionen av 3HP-AA, vilket forskarna antar att representerar en avgiftningsmekanism.

"Vi har visat ett sätt att genetiska varianter kan manifestera sig i skillnader i ämnesomsättning", säger Schroeder. "Och nu kan vi leta efter liknande eller analoga varianter hos människor."

"Vi visar hur man avslöjar den genetiska grunden för interindividuell variation av metabolism, och detta kan hjälpa området för personlig medicin att leva upp till sitt löfte," tillade Schroeder.

Schroeder-labbet, som är specialiserat på biokemi och identifiering av okända metaboliter, arbetade tillsammans med Walhout-labbet (systembiologi, metabolism) vid University of Massachusetts Chan Medical School och Andersen-labbet (naturlig variation, kvantitativ genetik) vid Northwestern University. Det var den unika synergin och de kompletterande intressena hos de tre labben tillsammans som resulterade i detta viktiga steg framåt för att modellera metabolism hos olika individer. + Utforska vidare

Forskare utvecklar C. elegans som en modell för att undersöka metabolismvariationer mellan individer