Kredit:CC0 Public Domain
Forskare vid Karolinska Institutet och SciLifeLab i Sverige beskriver i en studie publicerad i Science hur de har förbättrat ett proteins förmåga att reparera oxidativa DNA-skador och skapat en ny proteinfunktion. Deras innovativa teknik kan leda till förbättrade läkemedel för sjukdomar som involverar oxidativ stress, som cancer, Alzheimers sjukdom och lungsjukdomar, men forskarna tror att det har ännu större potential.
Läkemedelsutveckling har länge byggt på att hitta specifika patogena proteiner och skapa behandlingar som går ut på att blockera dessa proteiner på olika sätt. Men många sjukdomar orsakas av en förlust av eller minskning av proteinfunktionen, som inte kan riktas direkt med hjälp av inhibitorer.
I den aktuella studien förbättrade forskare från Karolinska Institutet funktionen hos ett protein som heter OGG1, ett enzym som reparerar oxidativa DNA-skador, inblandade i åldrande och sjukdomar som Alzheimers sjukdom, cancer, fetma, hjärt-kärlsjukdomar, autoimmuna sjukdomar och lungsjukdomar.
För att genomföra sin forskning använde gruppen en metod som kallas organokatalys, ett verktyg utvecklat av Benjamin List och David W.C. MacMillan som tilldelades Nobelpriset i kemi 2021. Metoden bygger på upptäckten att små organiska molekyler kan fungera som katalysatorer och inducera kemiska reaktioner utan att själva vara en del av slutprodukten.
Forskarna undersökte hur sådana katalysatormolekyler, som tidigare beskrivits av andra, binder till OGG1 och påverkar dess funktion i celler. En av molekylerna visade sig vara av särskilt intresse.
10 gånger effektivare
"När vi introducerar katalysatorn i enzymet blir enzymet tio gånger effektivare för att reparera oxidativa DNA-skador och kan utföra en ny reparationsfunktion", säger studiens första författare Maurice Michel, biträdande professor vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet.
Katalysatorn gjorde det möjligt för enzymet att skära DNA:t på ett ovanligt sätt så att det inte längre kräver sitt vanliga protein APE1 för att fungera utan ett annat protein som heter PNKP1.
Forskarna tror att OGG1-proteiner som förbättrats på detta sätt kan bilda nya läkemedel för sjukdomar där oxidativ skada är inblandad. Professor Thomas Helleday vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet och studiens sista författare ser dock också bredare tillämpningar, där konceptet att lägga till en liten katalysatormolekyl till ett protein används för att förbättra och förändra även andra proteiner.
"Vi tror att den här tekniken kan inleda ett paradigmskifte inom läkemedelsindustrin, där nya proteinfunktioner genereras istället för att undertryckas av inhibitorer", säger Thomas Helleday. "Men tekniken är inte begränsad till droger. Tillämpningarna är praktiskt taget obegränsade." + Utforska vidare
