Strukturer av isomererna av itakonsyra. Kredit:CC-BY F. Chen et al.
Den endogena molekylen itakonsyra har antivirala och antiinflammatoriska effekter, vilket forskare från TWINCORE nyligen har visat. I samarbete med forskare från Helmholtz Center for Infection Research i Braunschweig och Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland har de nu undersökt det närbesläktade ämnet citrakonsyra. Resultatet:Citrakonsyra skyddar celler genom antioxidanter och antiinflammatoriska egenskaper. Det hämmar också frisättningen av influensavirus från mänskliga celler. De publicerade dessa resultat i tidskriften Nature Metabolism .
"Itakonsyra har två isomerer, naturliga släktingar som skiljer sig endast något i kemisk struktur, mesakonsyra och citrakonsyra", säger PD Dr Frank Pessler, chef för arbetsgruppen "Biomarkers for Infectious Diseases" vid Institutet för experimentell infektionsforskning vid TWINCORE , Centrum för experimentell och klinisk infektionsforskning i Hannover. Alla tre ämnen förekommer naturligt i högre organismer, och Pesslers forskargrupp hade först upptäckt alla tre i lymfkörtlar och mjälten, viktiga organ i immunsystemet, 2021. Vi karakteriserade sedan dessa isomerer ytterligare. Här, resultaten med citrakonsyra var de mest lovande för läkemedelsutveckling," förklarar Pessler.
Forskarna fann att citrakonsyra har flera positiva effekter för immunförsvaret på en gång. "Vi upptäckte att citrakonsyra aktiverar en viktig signalväg i immunsystemet", säger Pessler. "Den så kallade NRF2-vägen kontrollerar antioxidativa och antiinflammatoriska processer som kan skydda celler från skadlig påverkan." Effekten av citrakonsyra här är många gånger starkare än effekten av itakonsyra och mesakonsyra.
När forskarna infekterade mänskliga celler med influensavirus och samtidigt behandlade dem med citrakonsyra, observerade de en stark hämning av budbärarämnen som utlöser inflammation. "Det hämmar signalkaskaderna för typ 1-interferoner och minskar därigenom proinflammatoriska cytokiner och kemokiner", säger Pessler. "Dessa är signalmolekyler som initierar och förstärker processer i immunsystemet."
I samma experiment testade forskarna också effekten av de tre isomererna på replikationen av influensavirus. De fann att i synnerhet citrakonsyra nästan helt undertryckte frisättningen av viruspartiklar från infekterade celler. Citrakonsyra var också starkare än itakonsyra och mesakonsyra i detta område. Genom denna samtidiga hämning av viral replikation, budbärarsubstanser och cellskadande oxiderande molekyler hoppas Pessler att läkemedel baserade på citrakonsyra ska hjälpa patienter med svåra virusinfektioner som influensa, men även covid-19. Sådana inhibitorer kan hitta kliniskt viktiga tillämpningar.
Pessler och hans team fann också att itakonsyra och citrakonsyra interagerar direkt. Här spelar det mitokondriella enzymet ACOD1 en central roll. ACOD1 förmedlar syntesen av itakonsyra i inflammerade vävnader.
"Citrakonsyra förhindrar produktionen av itakonsyra genom att binda direkt till enzymets aktiva plats. Sådana hämmare var tidigare okända", säger Dr Fangfang Chen. Bioteknologen gjorde det mesta av det experimentella arbetet som en del av sin doktorsavhandling. "För mycket itakonsyra kan försvaga immunförsvaret. Därför kan administrering av citrakonsyra leda till en ökning av immunsystemets prestanda. Detta kan hjälpa till med avancerad sepsis, eller blodförgiftning, eller hos personer vars immunsystem svarar dåligt till vaccinationer", konstaterar hon.
"Andra forskargrupper har visat att itakonsyra kan främja tillväxten av vissa tumörer", säger Pessler. Återigen kan citrakonsyra förhindra bildningen av itakonsyra. Pessler konstaterar, "ACOD1-hämmare baserade på citrakonsyra skulle därför kunna bilda en ny klass av läkemedel mot cancer."
"Vi har redan ansökt om patent för medicinska tillämpningar av citrakonsyra", avslutar Pessler. "Men vi har fortfarande mycket arbete framför oss innan vi vet om och hur läkemedel baserade på citrakonsyra bäst kan användas." + Utforska vidare
