Prioner är de onormala, patogena agens som är överförbara och kan inducera onormal veckning av specifika normala cellulära proteiner.
Prionsjukan är en samlingsbeteckning för en grupp dödliga och för närvarande obehandlade neurodegenerativa sjukdomar som inte bara drabbar människor utan även vilda och fångna djur. Dessa sjukdomar inkluderar Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) hos människor, bovin spongiform encefalopati (BSE, eller "galna ko-sjukan") och kronisk slöserisjukdom (CWD) som drabbar rådjur, älg och älg.
Den centrala händelsen i dessa sjukdomar är omvandlingen av prionproteinet (PrP C ) från sin normala form till en patologisk struktur (PrP Sc ) som är giftigt för neuroner och kan replikera sig själv genom bindning till okonverterad PrP C molekyler. Denna förmåga att självreplikera gör dessa felveckade proteiner smittsamma, vilket har enorma konsekvenser för folkhälsan.
I en ny studie har forskare från Boston University Chobanian &Avedisian School of Medicine identifierat 10 föreningar som kan minska PrP Sc nivåer i infekterade celler och har visat att de mest potenta molekylerna också kan förhindra den toxicitet som observerades vid applicering av PrP Sc till odlade neuroner.
"Spännande nog har fem av dessa molekyler en historia av användning hos människor:rimkazol och haloperidol för neuropsykiatriska tillstånd, (+)-pentazocin för neuropatisk smärta, och SA 4503 och ANAVEX2-73, som är i kliniska prövningar för ischemisk stroke och Alzheimers sjukdom , respektive," förklarade huvudförfattaren Robert C.C. Mercer, Ph.D., instruktör i biokemi och cellbiologi på skolan.
Forskarna hade initialt utforskat anti-prionegenskaperna hos dessa molekyler eftersom de var kända för att binda till sigma-receptorerna (σ1 R och σ2 R), som de hade anledning att tro var inblandade i prionspridning. Med hjälp av gen knockout-teknologi (CRISPR) fastställde de att sigma-receptorerna inte var de relevanta målen för dessa läkemedel, utifrån deras anti-prionegenskaper.
Genom att använda Neuro2a-celler (N2a) från en experimentell modell som hade infekterats med prioner, exponerades dessa celler sedan för ökande koncentrationer av varje läkemedel och nivåerna av PrP Sc var bestämda. De använde sedan CRISPR-teknik för att "redigera" σ1 R och σ2 R-gener, så att de inte längre kodade för ett protein, och fann att detta inte hade någon effekt på minskningen av PrP Sc nivåer de observerade när de applicerade drogerna.
Detta fick dem att dra slutsatsen att σ1 R och σ2 R var inte ansvariga för antiprioneffekterna av dessa läkemedel. De fortsatte sedan med att testa dessa läkemedels förmåga att hämma PrP C till PrP Sc omvandling och fann att de inte hade någon effekt på dessa cellfria reaktioner, vilket tyder på att ett annat protein förmedlar effekterna av dessa läkemedel.
Enligt forskarna har prionsjukdomar enorma folkhälsokonsekvenser från säkerheten för blodtillförseln till korrekt dekontaminering av kirurgiska verktyg som används inom neurokirurgi.
"Från en klinisk synvinkel tror vi att den här forskningen har avslöjat anti-prionegenskaper hos läkemedel som redan har visat sig vara säkra att använda på människor. På grund av detta, särskilt med tanke på frånvaron av någon effektiv behandling för dessa sjukdomar, skulle dessa föreningar kunna återanvändas för behandling av prionsjukdomar", säger motsvarande författare David A. Harris, MD, Ph.D., Edgar Minas Housepian-professor och ordförande för biokemi och cellbiologi vid skolan.
Dessa fynd visas online i tidskriften ACS Chemical Neuroscience .
Mer information: Robert C. C. Mercer et al, Sigma Receptor Ligander är potenta antiprionföreningar som verkar oberoende av Sigma Receptor Binding, ACS Chemical Neuroscience (2024). DOI:10.1021/acschemneuro.4c00095
Journalinformation: ACS Chemical Neuroscience
Tillhandahålls av Boston University School of Medicine
