En ny teknik kan erbjuda en målinriktad strategi för att bekämpa cancer:lågintensiva pulser av ultraljud har visat sig selektivt döda cancerceller samtidigt som de lämnar normala celler oskadade.

Ultraljudsvågor - ljudvågor med högre frekvenser än människor kan höra - har använts som cancerbehandling tidigare, om än i en bred borste:högintensiva skurar av ultraljud kan värma upp vävnad, döda cancer och normala celler i ett målområde. Nu, forskare och ingenjörer undersöker användningen av lågintensivt pulserande ultraljud (LIPUS) i ett försök att skapa en mer selektiv behandling.

En studie som beskriver effektiviteten av det nya tillvägagångssättet i cellmodeller publicerades i Tillämpad fysikbokstäver den 7 januari. Forskarna bakom arbetet varnar för att det fortfarande är preliminärt - det har fortfarande inte testats i ett levande djur än mindre på en människa, och det finns fortfarande flera viktiga utmaningar att ta itu med - men resultaten hittills är lovande.

Forskningen började för fem år sedan när Caltechs Michael Ortiz, Frank och Ora Lee Marble Professor i luftfart och maskinteknik, fann sig fundera på om de fysiska skillnaderna mellan cancerceller och friska celler - saker som storlek, cellväggstjocklek, och storleken på organellerna i dem - kan påverka hur de vibrerar när de bombarderas med ljudvågor och hur vibrationerna kan utlösa cancerceldöd. "Jag har mina ögonblick av inspiration, Säger Ortiz snedigt.

Och så byggde Ortiz en matematisk modell för att se hur celler skulle reagera på olika frekvenser och pulser av ljudvågor. Tillsammans med dåvarande doktoranden Stefanie Heyden (doktorand '14), som nu är på ETH Zürich, Ortiz publicerade ett papper 2016 i Journal of the Mechanics and Physics of Solids som visar att det fanns ett gap i de så kallade resonanta tillväxthastigheterna för cancerceller och friska celler. Det gapet innebar att en noggrant inställd ljudvåg kunde, i teorin, få cellmembranen i cancercellerna att vibrera till den grad att de sprack medan de lämnade friska celler oskadade. Ortiz kallade processen "oncotripsy" från den grekiska onkos (för tumör) och tripsy (för att bryta).

Upphetsad av resultaten, Ortiz ansökte om och fick finansiering för att fortsätta forskningen genom Caltechs Rothenberg Innovation Initiative (RI2), ett begåvat program som lanserades med finansiering från den sena Caltech -förvaltaren Jim Rothenberg och hans fru, Anne Rothenberg, att stödja forskningsprojekt med hög kommersiell potential. Ortiz rekryterade också doktoranden Erika F. Schibber (MS '16, Ph.D. '19), vars forskning involverade studier av vibrationer på satelliter, att arbeta med projektet.

Ortiz bjöd sedan in Mory Gharib (Ph.D. '83), Hans W. Liepmann professor i luftfart och bioinspirerad teknik, att delta i ett möte i hans forskargrupp. Gharib, en produktiv uppfinnare, har drivit många forskningsutvecklingar från labbet till marknaden. Till exempel, en protetisk hjärtklaff av polymer som han designade implanterades i en människa för första gången i juli, och han skapade också en smartphone -app för övervakning av hjärthälsa; ett ögonimplantat som han konstruerade för att förhindra glaukomrelaterad blindhet har implanterats i mer än 500, 000 patienter sedan 2012.

Intresserad av projektet, Gharib lade idén till en av hans rådgivare, David Mittelstein. Som doktorand i MD-Ph.D. Program som drivs av Caltech och Keck School of Medicine i USC, Mittelstein arbetade redan med den ovan nämnda protetiska polymerventilen med Gharib. Men, i oncotripsy -projektet, han såg möjligheten att delta i forskning från dess teoretiska uppfattning till dess bevis på koncept.

"Mory och Michael gav mig verkligen möjlighet att ta ledningen för detta projekt, designa och bygga sätt att testa Michaels teori i den verkliga världen, "säger Mittelstein, som kommer att försvara sin avhandling vid Caltech i mitten av februari innan han går tillbaka till USC för att slutföra sin medicinska examen.

Mittelstein samlade ett team för att ta itu med projektet, rekrytering av ultraljudsexpert Mikhail Shapiro, professor i kemiteknik vid Caltech. Shapiro utvecklade nyligen ett system som gör att ultraljud kan avslöja genuttryck i kroppen och har utformat bakterier som reflekterar ljudvågor så att de kan spåras genom kroppen via ultraljud.

I Shapiro Lab, Mittelstein började utsätta hepatocellulärt karcinom, en vanlig levercancer, till olika frekvenser och pulser av ultraljud, och mäta resultaten.

Under tiden, Caltech -förvaltaren Eduardo A. Repetto (doktorand '98) introducerade Ortiz för Peter P. Lee, ordförande för Institutionen för immunonkologi vid City of Hope, ett cancer- och forskningscenter i Duarte. Som läkare-vetenskapsman, Lee brinner för att få nya behandlingar till patienter. "När jag hörde om det, Jag tyckte det var spännande och det, om det fungerade, kan vara ett revolutionärt sätt att behandla cancer, "Säger Lee. Andra City of Hope -forskare, inklusive postdoc Jian Ye och onkolog M. Houman Fekrazad, gick också med i projektet.

Med ytterligare finansiering från Amgen och Caltech – City of Hope Biomedical Research Initiative, Mittelstein byggde ett pilotinstrument i City of Hope för att spegla det i Caltech, gör det möjligt för hans kollegor att testa prover utan att behöva transportera dem fram och tillbaka mellan Duarte och Pasadena. Över tid, Lee och hans team på City of Hope utökade repertoaren för cancercellinjer som testas, rita prover från människor och möss för att inkludera tjocktarm och bröstcancer. De testade också en mängd friska mänskliga celler, inklusive immunceller, för att kontrollera hur behandlingen påverkar dessa celler.

Hoppet, Lee säger, är att ultraljud kommer att döda cancerceller på ett specifikt sätt som också kommer att engagera immunsystemet och väcka det för att attackera eventuella cancerceller som återstår efter behandlingen.

"Cancerceller är ganska heterogena, även inom en enda tumör, "Lee förklarar, "så det skulle vara nästan omöjligt att hitta en rad inställningar för ultraljudet som kan döda varenda cancercell. Detta skulle lämna överlevande celler som kan få en tumör att växa upp igen."

Mer än 50 miljoner celler dör i din kropp varje dag. De flesta av dessa dödsfall inträffar när celler helt enkelt blir gamla och dör naturligt genom en process som kallas apoptos. Ibland, dock, celler dör som en följd av infektion eller skada. Ett friskt immunsystem kan se skillnaden mellan apoptos och skada, ignorerar den förra medan han rusar till platsen för den senare för att attackera eventuella invaderande patogener.

Om ultraljud kan användas för att orsaka celldöd på ett sätt som kroppens immunsystem känner igen som skada, istället för som apoptos, detta kan leda till att tumörplatsen översvämmas med vita blodkroppar som kan attackera kvarvarande cancerceller.

Än så länge, alla tester har gjorts i cellkulturer i petriskålar, men Caltech – City of Hope -teamet planerar att utöka testet till solida tumörer och, så småningom, levande djur. Tillbaka i Ortiz -labbet, Schibber använde resultaten av laboratorietesterna för att förfina de matematiska modellerna, gräva djupare för att se till att forskarna förstår exakt hur ljudvågorna dödar cancercellerna.

"Vi lär oss mer om hur olika cancerceller vibrerar och får skador under många cykler av isolering, en process som vi kallar "celltrötthet, säger Schibber, som försvarade sin avhandling om ämnet 2019 och nu är postdoktoral forskare inom flyg och rymd vid Caltech. I Shapiros labb, Mittelstein fann att bildandet av små bubblor (en process som kallas kavitation) som också kan orsaka några av skadorna. Tillsammans, denna utveckling ger en konceptuell grund för att förstå de trender som observerats i experimenten.

Mittelstein hoppas kunna fortsätta att vara involverad i projektet efter sin avhandling, men framför allt, är ivrig efter att se forskningen fortsätta och att en dag leda till en effektiv cancerbehandling.

"Detta är ett spännande proof-of-concept för en ny typ av cancerterapi som inte kräver att cancern har unika molekylära markörer eller att placeras separat från friska celler som ska riktas. I stället kan vi kanske rikta cancerceller. baserat på deras unika fysiska egenskaper, " han säger.

De Tillämpad fysikbokstäver papper har titeln "Selektiv ablation av cancerceller med låg intensitet pulserande ultraljud." Medförfattare inkluderar Caltech grundstudent Ankita Roychoudhury och Leyre Troyas Martinez, en grundstudent som arbetar med ett Caltech Summer Undergraduate Research Fellowship (SURF).