Nanopartiklar erbjuder ett lovande sätt att leverera cancerläkemedel på ett riktat sätt, hjälper till att döda tumörer samtidigt som du sparar frisk vävnad. Dock, de flesta nanopartiklar som har utvecklats hittills är begränsade till att bara bära ett eller två läkemedel.

Kemister från MIT har nu visat att de kan paketera tre eller fler läkemedel till en ny typ av nanopartikel, så att de kan designa skräddarsydda kombinationsterapier för cancer. I tester på möss, forskarna visade att partiklarna framgångsrikt kunde leverera tre kemoterapiläkemedel och krympa tumörer.

I samma studie, som visas i numret av den 14 september Journal of the American Chemical Society , forskarna visade också att när läkemedel levereras av nanopartiklar, de fungerar inte nödvändigtvis med samma DNA-skadande mekanism som när de levereras i sin traditionella form.

Det är viktigt eftersom de flesta forskare brukar anta att nanopartikelläkemedel fungerar på samma sätt som originalläkemedlen, säger Jeremiah Johnson, Firmenichs karriärutvecklingsdocent i kemi och uppsatsens seniorförfattare. Även om nanopartikelversionen av läkemedlet fortfarande dödar cancerceller, det är viktigt att känna till den bakomliggande verkningsmekanismen när man väljer kombinationsbehandlingar och söker godkännande av nya läkemedel, han säger.

"Folk tenderar att ta det som givet att när du lägger ett läkemedel i en nanopartikel är det samma läkemedel, bara i en nanopartikel, " säger Johnson. "Här, i samarbete med Mike Hemann, vi utförde detaljerad karaktärisering med en RNA-interferensanalys som Mike utvecklade för att säkerställa att läkemedlet fortfarande träffar samma mål i cellen och gör allt som det skulle om det inte fanns i en nanopartikel."

Tidningens huvudförfattare är Jonathan Barnes, en före detta MIT postdoc; och Peter Bruno, en postdoc vid MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research. Andra författare är studenterna Hung Nguyen och Jenny Liu, tidigare postdoc Longyan Liao, och Michael Hemann, en docent i biologi och medlem av Koch-institutet.

Exakt kontroll

Den nya tekniken för produktion av nanopartiklar, som Johnsons labb först rapporterade 2014, skiljer sig från andra metoder som inkapslar läkemedel eller kemiskt fäster dem till en partikel. Istället, MIT -teamet skapar partiklar från byggstenar som redan innehåller läkemedelsmolekyler. De kan sammanfoga byggstenarna i en specifik struktur och exakt kontrollera hur mycket av varje läkemedel som ingår.

"Vi kan ta vilken drog som helst, så länge den har en funktionell grupp [en grupp av atomer som tillåter en molekyl att delta i kemiska reaktioner], och vi kan ladda det i våra partiklar i exakt det förhållande som vi vill, och få det släppt under exakt de förhållanden som vi vill att det ska, "Säger Johnson." Det är väldigt modulärt. "

En viktig fördel är att detta tillvägagångssätt kan användas för att leverera läkemedel som normalt inte kan kapslas in med traditionella metoder.

Med hjälp av de nya partiklarna, forskarna levererade doser av tre kemoterapiläkemedel - cisplatin, doxorubicin, och kamptotecin - vid koncentrationer som skulle vara toxiska om de tillförs genom injektion i hela kroppen, som cytostatika brukar vara. Hos möss som fick denna behandling, äggstockstumörer krympte och mössen överlevde mycket längre än obehandlade möss, med få biverkningar.

"Att utföra kombinationskemoterapi med dessa nya designade polymernanopartiklar är en spännande ny metod för kemoterapi, och denna polymerplattform är särskilt lovande för sin förmåga att bära en stor mängd läkemedel och leverera dem i en utlöst, kontrollerat sätt, " säger Todd Emrick, en professor i polymervetenskap och teknik vid University of Massachusetts i Amherst som inte var inblandad i studien.

Oväntad mekanism

Med hjälp av en metod utvecklad av Hemanns labb, forskarna undersökte sedan hur deras nanopartikelläkemedel påverkar celler. Tekniken mäter cancerläkemedels effekter på mer än 100 gener som är involverade i den programmerade celldöden som ofta utlöses av cancerläkemedel. Detta gör det möjligt för forskare att klassificera läkemedlen baserat på vilka grupper av gener de påverkar.

"Droger som skadar DNA samlas i DNA-skada-inducerande medel, och läkemedel som hämmar topoisomeraser samlas i en annan region, " säger Johnson. "Om du har en drog som du inte känner till mekanismen för, du kan göra det här testet och se om drogen kluster med andra droger vars verkan är känd. Det låter dig göra en hypotes om vad den okända drogen gör."

Forskarna fann att nanopartikellevererat camptothecin och doxorubicin fungerade precis som förväntat. Dock, cisplatin inte. Cisplatin verkar normalt genom att länka intilliggande DNA-strängar, orsaka skador som är nästan omöjliga för cellen att reparera. När det levereras i nanopartikelform, forskarna fann att cisplatin fungerar mer som ett annat platinabaserat läkemedel som kallas oxaliplatin. Detta läkemedel dödar också celler, men genom en annan mekanism:Den binder till DNA men inducerar ett annat mönster av DNA-skada.

Forskarna antar att efter att cisplatin frigörs från nanopartikeln, via en reaktion som startar en grupp som kallas karboxylat, karboxylatgruppen fäster sedan igen på ett sätt som gör att läkemedlet agerar mer som oxaliplatin. Många andra forskare fäster cisplatin på nanopartiklar på samma sätt, så Johnson misstänker att detta kan vara ett mer utbrett problem.

Hans labb arbetar nu med en ny version av cisplatinnanopartikeln som fungerar enligt samma mekanism som vanligt cisplatin. Teamet utvecklar också nanopartiklar med olika kombinationer av läkemedel för att testa mot pankreascancer och andra typer av cancer.

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.