Ett fjärrkommando skulle en dag kunna sända immunceller på rasande mot en elakartad tumör. Förmågan att mobilisera, från utsidan av kroppen, riktad cancerimmunterapi inuti kroppen har tagit ett steg närmare att bli verklighet.

Bioingenjörer vid Georgia Institute of Technology har installerat en värmekänslig strömbrytare i T-celler som kan aktivera T-cellerna när värme slår på strömbrytaren. Metoden, testat på möss och publicerat i en ny studie, är lokalt riktad och kan en dag hjälpa till att förvandla immunterapi till ett precisionsinstrument i kampen mot cancer.

Immunterapi har skapat rubriker med häpnadsväckande högprofilerade framgångar som att rädda den förre amerikanska presidenten Jimmy Carter från hjärncancer. Men behandlingen, som aktiverar kroppens eget immunförsvar mot cancer och andra sjukdomar, har också, tyvärr, visade sig vara hit-or-miss.

"Hos patienter där strålning och traditionella kemoterapier har misslyckats, det är här T-cellsterapier har lyst, men terapin är fortfarande ny, ", sa chefsutredaren Gabe Kwong. "Denna studie är ett steg mot att göra den ännu mer effektiv."

Cancer är notoriskt listig, och när T-celler kryper in i en tumör, tumören tenderar att stänga av T-cellernas cancerdödande förmåga. Forskare har arbetat för att slå på dem igen.

Laser, guld, och T-celler

Kwongs fjärrkontroll har gjort detta i labbet, samtidigt som T-cellsaktiviteten ökar.

I studien, Kwongs team genomförde framgångsrikt sin fjärrkontrollmetod genom initiala tester på möss med implanterade tumörer (så kallade tumörfantomer, speciellt utformad för vissa experiment). Fjärrkontrollen fungerar via tre grundläggande komponenter.

Först, forskarna modifierade T-celler, en typ av vita blodkroppar, att inkludera en genetisk switch som, när den är påslagen, ökade cellernas uttryck av specifika proteiner med mer än 200 gånger. Den förmågan skulle kunna användas för att vägleda T-cellers cancerbekämpande aktiviteter.

T-cellerna, med strömbrytaren avstängd, infördes i tumörfantomen som placerades i mössen. Tumörfantomen inkluderade också guld nanorods, bara dussintals atomer i storlek. Forskarna sken pulser av en mild laser i det nära-infraröda (NIR) området från utanför musens kropp till platsen där tumören var lokaliserad.

Nanoroderna som tog emot ljusvågorna gjorde dem användbara, lokal mild värme, så att forskarna kan värma tumören exakt. Den förhöjda värmen slog på T-cellernas konstruerade strömbrytare.

Hyperaktiverade T-celler

Denna studie finslipade metoden och bekräftade att dess komponenter fungerade i levande djur. Det var inte avsikten med studien att behandla cancer ännu, även om det är nästa steg, som redan är på väg.

"I kommande experiment, vi implementerar detta tillvägagångssätt för att behandla aggressiva tumörer och etablera cancerbekämpande effektivitet, sa Kwong, som är biträdande professor vid Wallace H. Coulters avdelning för biomedicinsk teknik vid Georgia Tech och Emory University.

Forskarna publicerade sina resultat i den aktuella upplagan av tidskriften ACS syntetisk biologi . Studiens första författare var doktorandforskaren Ian Miller. Forskningen finansierades av National Institutes of Health, National Science Foundation, Burroughs Wellcome Fund, och Shurl och Kay Curci Foundation.

Bättre immunterapi

Bioingenjörer har kunnat göra mycket med T-celler redan när de är utanför kroppen.

"Just nu, vi är skickliga på att skörda en patients egna T-celler, modifiering för att rikta cancer, odla dem utanför kroppen tills det finns hundratals miljoner av dem, " sa Kwong. "Men så fort vi injicerar dem tillbaka i en patient, vi tappar kontrollen över T-cellernas aktivitet inuti kroppen."

On-switchen ändrar det.

T-cellstoxicitet

Att ha en off-switch är också viktigt. Om T-celler konstruerades för att vara alltid på och hyperaktiverade, när de rörde sig genom kroppen, de kan skada frisk vävnad.

"Det skulle finnas toxiciteter utanför målet, så du vill verkligen peka ut deras aktivering, " sa Kwong. "Vårt långsiktiga mål för dem är att aktivera platsspecifikt, så T-celler kan övervinna immunsuppression av tumören och bli bättre mördare där."

När värmefjärrkontrollen är avstängd, så är Kwongs konstruerade T-celler, eftersom vanliga kroppstemperaturer inte är tillräckligt höga för att aktivera deras switch.

Värmechock-omkopplare

Strömbrytaren är en naturlig säkerhetsmekanism i mänskliga celler som har utvecklats för att skydda mot värmechock och slås på när vävnadstemperaturen stiger över kroppens normala arbetsområde, som är centrerad på 37 grader Celsius (98,6 F). Men forskarna monterade om T-celler med omkopplaren för att få den att slå på andra funktioner, och det skulle kunna användas för att hyperaktivera cellerna.

Georgia Tech bioingenjörer fann att omkopplaren fungerade i ett område av 40 till 42 grader Celsius (104—107,6 F), tillräckligt hög för att inte reagera på majoriteten av höga feber och låg nog för att inte skada frisk vävnad eller de konstruerade T-cellerna.

"När den lokala temperaturen höjs till 45 grader (113 F), vissa celler i vår kropp gillar det inte, "Kwong sa. "Men om uppvärmningen styrs exakt i ett 40 till 42 graders fönster med korta pulser av NIR-ljuset, sedan slår den på T-cellernas omkopplare, och kroppsceller är fortfarande väldigt bekväma."

Immunmål och drömmar

Forskarna vill kombinera växeln med några ytterligare cancerbekämpande vapen som de föreställer sig att göra in i T-celler.

Till exempel, utsöndrade molekyler som kallas cytokiner kan öka immuncellers förmåga att döda cancer, men cytokiner, tyvärr, kan också vara giftigt. "Vårt långsiktiga mål är att konstruera T-celler för att skapa och frigöra kraftfulla immunsystemstimulerande medel som cytokiner på kommando lokalt och sparsamt, " sa Kwong.

I andra studier, försiktigt uppvärmda guld nanorods har visat sig döda tumörer eller hindra metastaser. Men T-cellsbehandlingar kan vara ännu mer grundliga och, dessutom, förhoppningsvis, en dag ge patienter som behandlas med dem ett långvarigt minnesimmunsvar mot varje återfall av cancer.