Forskare vid Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) i München har syntetiserat nanopartiklar som kan induceras av en förändring i pH för att frigöra en dödlig dos av joniserat järn i celler. Denna mekanism kan potentiellt öppna upp nya metoder för riktad eliminering av maligna tumörer.

Joner spelar avgörande roller i alla aspekter av cellbiologi. De utlöser signalkaskader, reglera enzymaktiviteter och kontrollera pH i de intra- och extracellulära medierna. Koncentrationerna av fria joner är därför hårt reglerade, och plötsliga förändringar i deras intracellulära nivåer kan inducera programmerad celldöd. Dock, Just detta faktum har gjort det svårt att klarlägga de komplexa mekanismer som styr jonkoncentrationer i celler. Eftersom celler agerar snabbt för att blockera importen av överskott av joner, de motstår effektivt försök att manipulera intracellulära jonnivåer. En forskargrupp ledd av Hanna Engelke och Evelyn Ploetz (Fakulteten för kemi och farmaci, LMU) har nu syntetiserat nanopartiklar som gör det möjligt - för första gången - att snabbt utlösa storskalig frisättning av joniskt järn i celler på ett kontrollerat sätt. Detta utlöser i sin tur en form av inflammatorisk celldöd som kallas pyroptos, en typ av reaktion som är specifik för celler i det medfödda immunsystemet. Enligt den nya studien, som står i journalen Avancerade material , förmågan att inducera pyroptos på begäran skulle i princip kunna användas för att eliminera maligna celler, och att utlösa en immunreaktion som är specifikt riktad mot cancer.

Den snabba frisättningseffekten är ett direkt resultat av nanopartiklarnas strukturella egenskaper, som tillhör en klass av ämnen som kallas metall-organiska ramverk (MOF). Mellanrummen som bildas av dessa ramverk ger identiska bindningsställen till vilka andra ämnen - i detta fall, järn-syrekomplex - kan fästas specifikt. "Strukturmässigt, dessa bindningsställen är små hexagoner som är förbundna med varandra genom organiska länkmolekyler, " Ploetz förklarar. "MOFs kan ses som byggnadsställningar, och porerna i varje nanopartikel är tillräckligt stora för att tillåta reaktionspartners att diffundera in i dem." Dessutom är nanopartiklarna belagda med lipider, vilket gör att de kan tas upp av celler.

Väl inne i cellen, nanopartiklarna transporteras in i organeller som kallas lysosomer, där de försämras. "Vi kunde visa att nedbrytningshastigheten beror på det extracellulära mediets pH. Om pH-värdet är relativt lågt, som det är i en sur miljö, nedbrytning sker snabbt, vilket resulterar i en plötslig och massiv frisättning av järnjoner, " säger Ploetz. Hon och hennes kollegor misstänker att denna effekt beror på det faktum att under svagt sura förhållanden, den reducerade formen av aminosyran cystein – som främjar upplösningen av nanopartiklarna – finns i överskott.

"Vi blev särskilt förvånade när vi upptäckte att frisättningen av järn från nanopartiklarna inte inducerade ferroptos, som man kan förvänta sig i närvaro av överskott av järn. Istället, de utlöser en reaktion som kallas pyroptos, " säger Ploetz. Induktion av pyroptos i celler i det medfödda immunsystemet resulterar i en stark inflammatorisk reaktion, som dödar den berörda cellen, men kan fungera som en signal som aktiverar antitumörimmunitet.

Författarna påpekar att dessa nanopartiklar har stor potential som terapeutiska medel, speciellt vid behandling av maligna tumörer. "Det extracellulära mediet i tumörer är surare än det som förknippas med normala celler. I princip, denna pH-skillnad skulle kunna utnyttjas för riktad frisättning av järnet i tumörmiljön. Det skulle göra det möjligt för nanopartiklarna att attackera den primära tumören direkt, samtidigt som den inducerar pyroptos för att aktivera immunsystemet, " säger Ploetz. "Men eftersom deras egenskaper lätt kan kontrolleras genom att ändra pH, de är också idealiska för användning i andra sammanhang."