Nanodecoys gjorda av mänskliga lungsfäroida celler (LSC) kan binda till och neutralisera SARS-CoV-2, främjar virusrensning och minskar lungskador i en makakmodell av COVID-19. Genom att efterlikna receptorn som viruset binder till istället för att rikta in sig på själva viruset, nanodecoy-terapi kan förbli effektiv mot nya varianter av viruset.

SARS-CoV-2 kommer in i en cell när dess spikprotein binder till den angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2)-receptorn på cellens yta. LSCs - en naturlig blandning av lungepitelstamceller och mesenkymala celler - uttrycker också ACE2, vilket gör dem till ett perfekt redskap för att lura viruset.

"Om du tänker på spikproteinet som en nyckel och cellens ACE2-receptor som ett lås, vad vi gör med nanodecoys är att överväldiga viruset med falska lås så att det inte kan hitta de som låter det komma in i lungceller, " säger Ke Cheng, motsvarande författare till forskningen. "De falska låsen binder och fångar viruset, hindrar det från att infektera celler och replikera, och kroppens immunförsvar tar hand om resten."

Cheng är Randall B. Terry Jr. Distinguished Professor i regenerativ medicin vid North Carolina State University och professor vid NC State/UNC-Chapel Hill Joint Department of Biomedical Engineering.

Cheng och kollegor från NC State och UNC-CH omvandlade individuella LSC:er till nanovesiklar, eller små cellmembranbubblor med ACE2-receptorer och andra lungcellsspecifika proteiner på ytan.

De bekräftade att spikproteinet binder till ACE2-receptorerna på lockbetena in vitro, använde sedan ett tillverkat SARS-Co-V-2-härmande virus för in vivo-testning i en musmodell. Locken levererades via inhalationsterapi. Hos möss, nanodecoysna förblev i lungorna i 72 timmar efter en dos och påskyndade elimineringen av det mimiska viruset.

Till sist, en kontraktsforskningsorganisation genomförde en pilotstudie i en makakmodell och fann att inhalationsterapi med nanodecoys accelererade viral clearance, och minskad inflammation och fibros i lungorna. Även om ingen toxicitet noterades i vare sig mus- eller makakstudien, ytterligare studier kommer att vara nödvändiga för att översätta denna terapi för mänskliga tester och bestämma exakt hur nanodecoys rensas av kroppen.

"Dessa nanodecoys är i huvudsak cellspöken, ' och en LSC kan generera cirka 11, 000 av dem, ", säger Cheng. "Att distribuera miljontals av dessa lockbeten ökar exponentiellt ytan av falska bindningsställen för att fånga viruset, och deras lilla storlek gör dem i princip till små mellanmål för makrofager, så de rensas mycket effektivt."

Forskarna pekar på tre andra fördelar med LSC nanodecoys. Först, de kan levereras icke-invasivt till lungorna via inhalationsterapi. Andra, eftersom nanodecoys är acellulära – det finns inget som lever inuti – kan de lätt bevaras och förbli stabila längre, möjliggör användning utanför hyllan. Till sist, LSC:er används redan i andra kliniska prövningar, så det finns en ökad sannolikhet att kunna använda dem inom en snar framtid.

"Genom att fokusera på kroppens försvar snarare än ett virus som kommer att fortsätta mutera har vi potentialen att skapa en terapi som kommer att vara användbar på lång sikt, " säger Cheng. "Så länge som viruset behöver komma in i lungcellen, vi kan fortsätta lura det."

Forskningen dyker upp i Naturens nanoteknik och fick stöd av National Institutes of Health och American Heart Association. Dr Jason Lobo, lungläkare vid UNC-CH, är medförfattare till tidningen.