Kredit:Pixabay/CC0 Public Domain
Neutrofiler är en typ av vita blodkroppar som hjälper till att bekämpa sjukdomar och sjukdomar genom att resa till kroppens infekterade plats för att söka och förstöra skadliga patogener.
Men utan begränsningar kan neutrofiler också förlänga inflammation och bidra till utvecklingen av tillstånd som vaskulär trombos, cancer och diabetisk retinopati.
För att blockera den defensiva cellens skadliga effekter har ett forskarlag under ledning av Case Western Reserve University (CWRU) designat en nanopartikelplattform som uteslutande kan rikta in sig på sjukdomsassocierade aktiverade neutrofiler – samtidigt som inaktiva cirkulerande neutrofiler lämnas orörda.
"Det säkerställer att de sjukdomsrelaterade neutrofilerna undertrycks," förklarade CWRU-professor Evi Stavrou, "men [deras] förmåga att bekämpa infektioner förblir intakt."
Fynden erbjuder potentialen att omvandla terapier för vanliga sjukdomar, inklusive diabetiska komplikationer, cancer och autoimmuna sjukdomar.
Stavrou, Oscar D. Ratnoff designerad professor i medicin och hematologi vid School of Medicine, är huvudförfattare till studien, som nyligen publicerades i Nature Nanotechnology .
Resultaten kom från ett treårigt samarbete mellan Stavrous labb, kollegor vid Case Western Reserves biomedicinska ingenjörs- och farmakologiska avdelningar och med forskningspartners runt om i världen.
"Detta samarbete mellan Dr. Stavrous labb och vårt labb sammanför vår kompletterande och tvärvetenskapliga expertis för att skapa en unik nanomedicinplattform som möjliggör specifik inriktning av aktiverade neutrofiler", säger Anirban Sen Gupta, professor i biomedicinsk teknik och Leonard Case Jr. professor i Ingenjör vid Case School of Engineering. "Aberrant neutrofilaktivitet växer fram som en viktig mekanism i många sjukdomar, och den här plattformen kan tillåta riktad behandling av sådana sjukdomar utan att kompromissa med neutrofilernas immunförsvarsförmåga."
Deras arbete visade att inriktning av ett neutrofilhämmande läkemedel specifikt till sjukdomsplatsen genom att förpacka det i nanoplattformen ökade läkemedlets effektivitet. Genom att göra det minskade också de toxiska effekterna jämfört med när läkemedlet administreras direkt intravenöst.
Studien
Studien representerar den första demonstrationen av aktiv inriktning av vad som kallas neutrofila "subpopulationer". Deras plattform är tillräckligt mångsidig för att kunna skräddarsys för specifika neutrofilpopulationer – ensamma eller i cellkomplex, sa Stavrou.
För att specifikt rikta in sig på aktiverade neutrofiler måste Stavrou och Sen Gupta först identifiera en ytmarkör som uttrycks unikt av aktiverade neutrofiler men inte av vilande celler. De fokuserade på neutrofilt elastas (NE) – som utsöndras av neutrofiler under inflammation – eftersom det bara produceras av neutrofiler och bara reser till cellens yta när det aktiveras.
För att använda NE som "bete" för bindning av nanopartiklar (NP) designade Stavrou och Sen Gupta en peptid som härrör från alfa-1-antitrypsin (en naturlig hämmare av NE) och visade sin specifika bindningsförmåga mot NE. Att dekorera nanopartikelytan med denna peptid möjliggjorde dess specifika bindning till aktiverade neutrofiler.
Därefter valdes farmakologiska hämmare som stör neutrofila funktioner. Genom att kombinera dessa två komponenter på en lipid-NP-plattform genererades aktiva neutrofilinriktade terapeutiska nanopartiklar.
De sammansatta nanopartiklarna användes i in vitro och in vivo tester för att definiera deras laddningsförmåga, biodistribution, specificitet mot NE och cirkulationslivslängd i musmodeller.
Flera varianter av NP skapades som specifikt kan interagera med endast aktiverade neutrofiler, eller med aktiverade neutrofiler som är i komplex med andra celler såsom aktiverade blodplättar – ett kännetecken för inflammatorisk trombos i många sjukdomar.
Slutligen visades genomförbarheten av "riktad terapeutisk förmåga" med denna NP-plattform med hjälp av läkemedelsnyttolaster i musmodeller av venös trombos.
Nästa fas av studier kommer att fokusera på att undersöka nya neutrofilhämmande läkemedelsmolekyler som utvecklats i Stavrou-laboratoriet som nyttolast i nanopartiklarna och att utvärdera dessa formuleringar i olika neutrofildrivna sjukdomsmodeller. + Utforska vidare
