James Dahlman och Phil Santangelo. Kredit:Georgia Tech / Rob Felt
James Dahlman och Phil Santangelo hjälper till att definiera en framväxande era inom medicinen, en där budbärarribonukleinsyra—mRNA—kan levereras direkt till celler för att bekämpa sjukdomar. Och deras senaste banbrytande studie kan bana väg för snabbare terapeutiska upptäckter.
Långt innan covid-19-pandemin satte en global strålkastare på mRNA-baserade vacciner, kombinerade dessa två forskare vid Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering vid Georgia Tech och Emory University sina distinkta färdigheter för att dra nytta av den kliniska potentialen hos mRNA.
"Vårt arbete är mycket kompatibelt", säger Dahlman, docent och McCamish Foundation Early Career Professor. "Phils labb designar och tillverkar mRNA av riktigt hög kvalitet, och mitt labb utvecklar lipidnanopartiklarna för att leverera det."
Terapeutik gjorda av mRNA eller DNA lovar att ta itu med många sjukdomar, förklarade Santangelo, professor i Coulter BME, "men de är inte bra om de inte kan ta sig dit de behöver gå. Om du gör last, vilket är vad vi gör i mitt labb, du behöver leverans, så James och jag har ett väldigt naturligt samarbete."
Deras partnerskap, som började när Dahlman anlände till Georgia Tech 2016, ger konsekvent resultat publicerade i tidskrifter med stor genomslagskraft och samlar in generösa forskningsanslag från federala myndigheter, inklusive National Institutes of Health (NIH) och Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) ).
Det inkluderar en ny flod av banbrytande papper:två inom Nature Biomedical Engineering (från oktober 2021 och en kommande studie) samt deras senaste publikation, släppt 7 februari i Nature Nanotechnology.
"Vi rapporterar ett förbättrat streckkodssystem som skulle göra prekliniska nanopartikelstudier på djur mer prediktiva och påskynda utvecklingen av RNA-terapier," sa Dahlman.
För flera år sedan utvecklade Dahlman och medarbetare en teknik som kallas "DNA-streckkodning", som möjliggör snabb, samtidig screening av många av hans skräddarsydda leveransfordon - vad som kallas lipidnanopartiklar eller LNP. Forskare infogar unika DNA-bitar i olika LNP, som injiceras i möss. Genetisk sekvensering används sedan för att bestämma vilka streckkoder som har nått vilka specifika mål.
Det nya systemet som beskrivs i Nature Nanotechnology tar screeningsprocessen ett steg längre.
"Lipidnanopartiklar utvecklas vanligtvis i möss, men när du flyttar dem till en annan art, som en icke-mänsklig primat - eftersom det är den naturliga utvecklingen, en primat är mer som en människa - de fungerar ofta inte lika bra," Santangelo sa. "När de inte gör det måste du gå tillbaka och göra justeringar."
Men tänk om du kunde effektivisera processen?
Generna som påverkar LNP-leverans varierar mellan prekliniska arter och människor, även om omfattningen av dessa skillnader är okänd eftersom studier som jämför nanopartikelleverans mellan arter har varit mycket svåra att utföra. Tills nu. För att påskynda den processen utvecklade forskarna ett nytt testsystem som de kallar Species Agnostic Nanoparticle Delivery Screening, eller SANDS.
Med hjälp av SANDS jämförde teamet leverans av nanopartiklar samtidigt i mus-, primat- och levande mänskliga celler, allt i specialkonstruerade möss.
"Vi kan faktiskt sätta samma grupp av nanopartiklar i alla tre och jämföra leverans mellan arter," sa Dahlman. "Vi hittade vad du kan förvänta dig:leverans i primatcellerna förutspådde väldigt bra hur leveransen i de mänskliga cellerna skulle gå, medan muscellerna var mindre förutsägande."
Till skillnad från det tidigare streckkodssystemet, som fungerade bra i musceller, behövde SANDS en annan typ av markör för screening, en molekyl som kallas reporter-mRNA. Santangelos labb utvecklade en, "och den kommer i princip runt begränsningarna i det gamla systemet," sa han. "Nu kan vi screena nya lipidnanopartiklar i möss med primat- och mänskliga celler."
SANDS underlättar redan ytterligare studier för forskargruppen.
Framöver tror Dahlman och Santangelo att en djupare förståelse för de olika mekanismerna som driver leverans i musceller och andra celler kommer att resultera i en effektivare urvalsprocess för LNP, vilket gör prekliniska nanopartikelstudier mer prediktiva och påskyndar utvecklingen av RNA-terapier.
Den känslan av att bygga fart har varit ett slags tema för Dahlman-Santangelo-samarbetet sedan det började. Dahlman mindes att han intervjuade på Georgia Tech och Emory och att han direkt blev imponerad när han träffade Santangelo.
"Jag förklarade för honom min vision för streckkodning, och han fick den omedelbart; han förklarade för mig sin vision för att förbättra nyttolast, och det fick jag genast," sa Dahlman. "Du kan ha världens bästa nanopartikel, men om du inte lägger optimerat mRNA i den kommer det inte att vara bra."
De insåg omedelbart värdet och nödvändigheten av samarbete, särskilt för att, som Santangelo uttryckte det, "Detta är en mycket konkurrenskraftig tid inom mRNA-forskning."
Tempot i deras arbete återspeglar det också. Deras oktoberstudier i Nature Biomedical Engineering rapporterade utvecklingen av en LNP utformad specifikt för att levereras av en nebulisator till lungorna. I deras experiment levererade den framgångsrikt terapeutiskt mRNA och skyddade möss från en dödlig influensa. De har flera fler tidningar som närmar sig publicering.
Och det finns arbete som snart kommer att finansieras av Wellcome Leap-programmet som inkluderar ett projekt fokuserat på mRNA-kodade antikroppar för lungan. De utvecklar också vad som kan vara en annan spelomvandlare inom vaccinationer – vad Santangelo beskrev som "en ny typ av tillvägagångssätt som har mycket potential:Grundidén är att ha förmågan att vaccinera mot många patogener samtidigt."
I slutändan kommer det dock tillbaka till att ha det bästa fordonet för att leverera den potenta nyttolasten; du kan inte ha det ena utan det andra. Forskningssamarbetet mellan Dahlman och Santangelo kompletterar också på andra sätt, där Dahlmans labb gör mycket av sekvenseringen och Santangelos labb gör mycket av bildbehandlingen.
"Det betyder att vi kan skriva papper som är mycket mer kompletta," sa Santangelo. "Den inkluderar all data, och den kan ha sekvensering, den kan ha bildbehandling, den har snygga laster, den har cool leverans. Du sätter ihop alla delarna och du har ett fint paket." + Utforska vidare
