Forskare från University of Texas i Dallas har upptäckt en tidigare okänd "hushållningsprocess" i njurceller som skjuter ut oönskat innehåll, vilket resulterar i celler som föryngrar sig själva och förblir fungerande och friska.
Självförnyelseprocessen, som skiljer sig fundamentalt från hur andra kroppsvävnader tros regenereras, hjälper till att förklara hur njurarna kan förbli friska under en livstid, med undantag för skada eller sjukdom. Forskarna beskrev mekanismen i en studie publicerad 17 april i Nature Nanotechnology .
Till skillnad från levern och huden, där celler delar sig för att skapa nya dotterceller och regenerera organet, är cellerna i njurens proximala tubuli mitotiskt vilande – de delar sig inte för att skapa nya celler. I fall av lindrig skada eller sjukdom har njurceller begränsad reparationsförmåga, och stamceller i njuren kan bilda nya njurceller, men bara upp till en viss punkt, säger Dr Jie Zheng, professor i kemi och biokemi vid School of Naturvetenskap och matematik och medförfattare till studien.
"I de flesta scenarier, om njurceller är allvarligt skadade, kommer de att dö, och de kan inte regenerera", säger Zheng, en framstående ordförande i naturvetenskap och matematik. "Din njure kommer bara att misslyckas förr eller senare. Det är en stor utmaning i hälsovården för njursjukdom. Allt vi kan göra för närvarande är att bromsa utvecklingen till njursvikt. Vi kan inte enkelt reparera organet om det är allvarligt skadat eller av kronisk sjukdom.
"Det är därför att upptäcka den här självförnyelsemekanismen förmodligen är en av de viktigaste upptäckterna vi har gjort hittills. Med utmärkta kärnfaciliteter och engagerad personal är UTD ett utmärkt ställe att göra sådan spetsforskning."
Ytterligare forskning kan leda till förbättringar inom nanomedicin och tidig upptäckt av njursjukdom, sa han.
Forskarna sa att deras upptäckt överraskade dem.
I 15 år har Zheng undersökt biomedicinsk användning av guldnanopartiklar som avbildningsmedel, för grundläggande förståelse av glomerulär filtration, för tidig upptäckt av leversjukdom och för riktad leverans av cancerläkemedel. En del av det arbetet har fokuserat på att förstå hur guldnanopartiklar filtreras av njurarna och rensas bort från kroppen genom urin.
Forskning har visat att guldnanopartiklar i allmänhet passerar oskadda genom en struktur i njuren som kallas glomerulus och sedan färdas in i proximala tubuli, som utgör över 50 % av njuren. Proximala tubulära epitelceller har visat sig internalisera nanopartiklarna, som så småningom flyr ut dessa celler för att utsöndras i urinen. Men precis hur de flyr cellerna har varit oklart.
I december 2021, Zheng och hans kemiteam – forskare och huvudstudieförfattare Yingyu Huang Ph.D. '20 och motsvarande författare Dr Mengxiao Yu, forskningsdocent – undersökte guldnanopartiklar i proximala tubulära vävnadsprover med hjälp av ett optiskt mikroskop, men de bytte till ett av universitetets elektronmikroskop (EM) för bättre upplösning.
"Med hjälp av EM såg vi guldnanopartiklar inkapslade i lysosomer inuti stora vesiklar i lumen, vilket är utrymmet utanför epitelcellerna," sa Yu.
Vesikler är små vätskefyllda säckar som finns både inuti och utanför celler som transporterar olika ämnen.
"Men vi observerade också bildandet av dessa vesiklar innehållande både nanopartiklar och organeller utanför cellerna, och det var inget vi hade sett tidigare," sa Yu.
Forskarna fann proximala tubulära celler som hade bildats utåtriktade utbuktningar i deras luminala membran som innehöll inte bara guldnanopartiklar utan även lysosomer, mitokondrier, endoplasmatiskt retikulum och andra organeller som vanligtvis är begränsade till en cells inre. Det extruderade innehållet klämdes sedan av i en vesikel som flöt in i det extracellulära utrymmet.
"I det ögonblicket visste vi att detta var ett ovanligt fenomen," sa Yu. "Detta är en ny metod för celler att ta bort cellulärt innehåll."
Den extruderingsmedierade självförnyelsemekanismen skiljer sig fundamentalt från andra kända regenerativa processer - såsom celldelning - och husrengöringsuppgifter som exocytos. Vid exocytos är främmande ämnen som nanopartiklar inkapslade i en vesikel inuti cellen. Sedan smälter vesikelmembranet ihop med insidan av cellens membran, som öppnas för att släppa ut innehållet till utsidan.
"Vad vi upptäckt är helt annorlunda än den tidigare förståelsen av hur celler eliminerar partiklar. Det finns ingen membranfusion i extruderingsprocessen, vilket eliminerar gammalt innehåll från normala celler och gör att cellerna kan uppdatera sig själva med färskt innehåll," sa Huang. "Det händer oavsett om främmande nanopartiklar är närvarande eller inte. Det är en inneboende, proaktiv process som dessa celler använder för att överleva längre och fungera korrekt."
Zheng sa att deras resultat öppnar upp för nya studieområden. Till exempel, epitelceller, som de i de proximala tubuli, finns i andra vävnader, såsom väggarna i artärerna och i tarmen och matsmältningskanalen.
"Inom området nanomedicin vill vi minimera ansamlingen av nanopartiklar i kroppen så mycket som möjligt. Vi vill inte att de ska fastna i njurarna, så det är väldigt viktigt att förstå hur nanopartiklar elimineras från de proximala tubuli, " sa Zheng. "Om vi också kunde lära oss att reglera eller övervaka denna självförnyelseprocess, kan vi hitta ett sätt att hålla njurarna friska hos patienter med högt blodtryck eller diabetes.
"Om vi kunde utveckla sätt att upptäcka signaturen för denna process icke-invasivt, kanske det kan vara en indikator på tidig njursjukdom."
Mer information: Yingyu Huang et al, Proximala tubuli eliminerar endocyterade guldnanopartiklar genom en organellextruderingsförmedlad självförnyelsemekanism, Nature Nanotechnology (2023). DOI:10.1038/s41565-023-01366-7
Journalinformation: Nanoteknik i naturen
Tillhandahålls av University of Texas i Dallas
