Eftersom malariaparasiten Plasmodium inte kan förutse när den kan överföras från en mygga till en däggdjursvärd, den använder specialiserade poly(A)-bindande proteiner för att förpacka och skydda sitt genetiska material för användning efter överföring. Kredit:Centers for Disease Control and Prevention
Parasiten som orsakar malaria har inte en, men två, specialiserade proteiner som skyddar dess budbärar-RNA – genetiskt material som kodar för proteiner – tills parasiten tar uppehåll i en ny mygga eller en mänsklig värd. En ny studie av forskare vid Penn State beskriver de två proteinerna och avslöjar en ytterligare roll som man kan spela för att underlätta RNA-baserade interaktioner mellan parasiten, dess myggvektor, och dess mänskliga värd. Studien visas den 10 januari, 2018, i journalen mSphere .
"Att förstå malariaparasiten och hur den interagerar med sin värd kan ge insikter som kan hjälpa till att förhindra spridningen av denna ofta dödliga sjukdom, " sa Scott Lindner, biträdande professor i biokemi och molekylärbiologi vid Penn State och senior författare till studien. "Malariaparasiten har en komplex livscykel som inkluderar faser i myggvektorn, den mänskliga levern, och i människoblod. Dessutom, parasiten har ingen aning om när den kommer att överföras från en mygga till en mänsklig värd och tillbaka, så det måste alltid vara redo att sändas. Den förbereder sig för detta genom att göra och paketera de mRNA som den så småningom kommer att behöva för att göra proteiner inuti sin nya värd eller en ny mygga."
Under denna process, kallas translationell förtryck, speciella proteiner binder till mRNA och hindrar dem från att översättas till protein. Ett involverat protein binder till mRNA:s poly(A)-svans – en upprepad sträng av As- eller adenosinmolekyler som läggs till i änden av de flesta mRNA-strängar. Detta hjälper till att bilda ett komplex av proteiner och RNA som tystas men redo för verkan efter att parasiten har överförts till värden. De flesta encelliga organismer har en typ av detta poly(A)-bindande protein, medan flercelliga organismer har två. I den här studien, forskarna karakteriserar två typer av poly(A)-bindande proteiner i den encelliga Plasmodium-parasiten, som båda bidrar till translationell reglering.
"Vi visste från vårt labbs tidigare arbete att Plasmodium hade en typ av poly(A)-bindande protein som fungerar utanför cellens kärna, sa Allen Minns, forskningstekniker vid Penn State och första författare till uppsatsen. "Detta protein binder och skyddar poly(A)-svansen i ena änden av en mRNA-sträng. I denna studie, vi använde biokemiska metoder för att ytterligare karakterisera detta protein, och fann att den också har ett specialiserat jobb med att ta emot mRNA. Det bildar kedjor utan närvaro av RNA, vilket potentiellt tillåter stora sammansättningar av proteinet att snabbt skydda hela längden av poly(A)-svansen."
malariasporozoiten, märkt med fluorescerande färgämne i den här bilden, innehåller den icke-nukleära formen av ett poly(A)-bindande protein på sin yta. Den oväntade rollen för detta protein på den infektiösa formen av malariaparasiten är ännu inte klarlagd men kan ge en möjlighet för parasiten att interagera med sin myggvektor eller sin mänskliga värd genom RNA. Kredit:Penn State
Forskarna identifierade och karakteriserade också en andra typ av poly(A)-bindande protein som fungerar inuti parasitens kärna under blodstadierna av dess livscykel. I flercelliga organismer, detta andra poly(A)-bindande protein utför vanligtvis en kvalitetskontroll innan mRNA lämnar kärnan, bekräftar att mRNA:t är korrekt konstruerat. Dessa kvalitetskontrollproteiner överför sedan mRNA-strängen till andra proteiner utanför kärnan, som styr mRNA som ska translateras eller förpackas för senare användning genom translationell repression.
Förutom en viktig roll i translationell reglering inuti cellen, forskarna upptäckte också att det icke-nukleära poly(A)-bindande proteinet kan spela en överraskande roll utanför cellen.
"När parasiten tar formen av en sporozoit i myggan, vi ser faktiskt inte den stora majoriteten av det icke-nukleära poly(A)-bindande proteinet inuti cellen där vi förväntade oss att det skulle vara – där det skulle interagera med mRNA som produceras av parasiten, sade Lindner. Istället, proteinet ackumuleras vid ytan av sporozoiten och avges när parasiten rör sig. Vi ser inte detta hända i andra livsstadier av parasiten, och detta är nu det tredje RNA-bindande proteinet som finns på ytan av sporozoiten. Parasiten lägger ut dessa RNA-bindande proteiner på sin yta av en anledning; den nya och spännande frågan är varför."
Forskarna spekulerar i att de poly(A)-bindande proteinerna på sporozoitens yta tillåter parasiten att interagera med RNA från källor utanför parasiten och därmed kan ge en möjlighet för parasiten att interagera med myggan eller värden genom sitt RNA.
"Denna studie tyder på att parasitens interaktion med externt RNA förmodligen är mycket mer genomgripande än vi trodde att det var, ", sa Lindner. "Det är möjligt att den här typen av interaktion så småningom kan ge ett nytt mål för interventionsstrategier, men det första steget är att förstå varför malariaparasiten har dessa poly(A)-bindande proteiner på sporozoitytan."
