Nyligen, en forskargrupp ledd av Maurizio Pellecchia vid University of California, Riverside, upptäckte ett sätt för kemoterapiläkemedlet paklitaxel att rikta migrera, eller cirkulerar, cancerceller, som är ansvariga för utvecklingen av tumörmetastaser.

Teamet lyckades få drogen att piggyback på 123B9, ett medel som de tagit fram för att rikta in sig på en onkogen som kallas EphA2 (efrin typ A-receptor 2). EphA2 sprider cancer genom att tillåta maligna celler att migrera från den primära tumören till cirkulationen och så småningom att fästa vid andra vävnader.

"Men den exakta mekanismen genom vilken 123B9 binder till sitt mål förblev svårfångad, vilket hämmade utformningen av ännu mer potenta och effektiva medel, "Sa Pellecchia.

För att möta denna utmaning, teamet tog först fram en ny och mer effektiv målinriktningsagent för EphA2, och därefter, i samarbete med Jikui Song, en docent i biokemi vid UCR, bestämt den tredimensionella strukturen av detta medel i komplex med den ligandbindande domänen av receptorn, vilket gör att teamet kan se exakt hur deras agent interagerar med EphA2. Detta gjorde det möjligt för teamet att ytterligare härleda nya medel som var mycket mer potenta än 123B9.

"De strukturella studierna gav viktiga ledtrådar till oss om hur våra agenter interagerar med EphA2 på atomnivå, sa Pellecchia, professor i biomedicinsk vetenskap vid UCR:s medicinska högskola, som innehar Daniel Hays ordförande i cancerforskning. "Vi kunde alltså modifiera 123B9 omfattande, vilket resulterade i flera mellanhänder, och slutligen i romanen, stark, och selektiva medel 135H11 och 135H12."

Studieresultat visas i ACS kemisk biologi .

Pellecchias team visade för några månader sedan att det preliminära medlet 123B9 fungerar bäst som en trojansk häst när det konjugeras kemiskt till kemoterapi, i synnerhet genom att transportera paklitaxel till EphA2 uttryckt på cancerceller, så småningom döda cellerna och minska metastaser. Molekylerna 135H11 och 135H12, å andra sidan, kan kraftigt blockera EphA2 – de är ungefär 100 gånger kraftfullare än 123B9 – och erbjuder direkta terapeutiska tillämpningar även utan läkemedelskonjugering.

"Dessa medel kan fortfarande bära ett kemoterapiläkemedel till cancercellen, men de behöver inte, själva är antimetastaserande och potenta medel, sade Pellecchia, som fungerar som grundare av Center for Molecular and Translational Medicine vid UCR. "När de binder till EphA2, de orsakar internalisering och nedbrytning av receptorn inuti cellen, vilket förhindrar cancerceller från att komma in i cirkulationen och metastasera."

Forskargruppen testade 135H11/H12 på cancerceller i bukspottkörteln och fann att dessa uppvisade anmärkningsvärda anti-migrations-/invasionsegenskaper, bekräftar Pellecchias centrala hypotes att sådana medel kan användas som nya och effektiva terapier för att behandla cancermetastaser.

"Även med ganska låga koncentrationer av 135H11/H12, vi kunde utplåna EphA2 i pankreascellinjer, "Pellecchia sa. "De flesta solida tumörer kräver EphA2, så dessa medel har potential för applikationer utöver bukspottskörtelcancer, såsom äggstockar, prostata, lunga, och bröstcancer, såväl som melanom."

UCR Office of Technology Commercialization har lämnat in en patentansökan på tekniken.

"Vi söker aktivt investerare för att påskynda att ta dessa potenta agenter till kliniker, " Sade Pellecchia. "123B9 var i huvudsak en prototypagent och fungerade mycket bra på forskningsnivå och för proof of concept-studier. Genom att designa och karakterisera de nya medlen 135H11 och 135H12, vi har flyttat dessa studier mycket närmare läkemedelsutveckling."