Peptider är korta kedjor av aminosyror som förekommer i vår kropp, i växter eller bakterier för att kontrollera olika funktioner. Flera peptider används som läkemedel som insulin, som styr metabolismen av socker; och cyklosporin, som undertrycker organavstötning efter transplantationer. Mer än 40 peptider är redan godkända som läkemedel, generera intäkter på miljarder. Det finns flera hundra peptidbaserade läkemedel som för närvarande är i kliniska prövningar.

Men nästan ingen av dessa läkemedelspeptider kan tas oralt. Eftersom peptider är en viktig del av maten, magen och tarmarna har otaliga enzymer som kan bryta ner dem, vilket innebär att de flesta peptidbaserade medicinerna inte överlever passagen genom mag-tarmkanalen.

Hoppas att generera mer stabila peptider kom från "cykliska" peptider, vars ändar är sammanfogade av kemiska broar som gör dem mer stabila än linjära eftersom deras skelett är mindre flexibla och därmed svårare att attackera av enzymer. År 2018, forskargruppen för Christian Heinis vid EPFL utvecklade ett peptidformat som kallas dubbelbryggade peptider, där peptider cykliseras av två kemiska broar som ger ännu högre stabilitet. Trots framgångarna, de flesta sådana peptider var inte tillräckligt stabila för att överleva det enorma enzymatiska trycket som finns i mag -tarmkanalen.

Nu, Heinis grupp har utvecklat en ny metod som bland miljarder dubbelbryggade peptider identifierar dem som binder ett sjukdomsmål av intresse och överlever enzymer i mag-tarmkanalen. Metoden publiceras i Natur Biomedicinsk teknik , och innefattar tre steg.

Först, miljarder genetiskt kodade slumpmässiga peptidsekvenser cykliseras av två kemiska broar som sätter konformationella begränsningar på peptidernas skelett så att de är svårare att attackera av enzymer. Andra, detta bibliotek av peptider exponeras för enzymer från ko -tarmen för att eliminera alla de peptider som inte är stabila. I det tredje och sista steget, forskarna doppar målproteiner i poolen av överlevande peptider för att fiska ut de som binder till det önskade sjukdomsmålet. "Det är lite som att leta efter en nål i en höstack, och denna metod gör det enkelt, säger Heinis.

Med denna metod, forskarna har lyckats för första gången med att utveckla målspecifika peptider som kan motstå nedbrytning i mag-tarmkanalen. Till exempel, de gav möss en blypeptid som hämmar trombin-ett viktigt antitrombosmål-i form av ett piller. Peptiden förblev intakt i magen och tarmarna, och även om det nådde blodflödet i ganska små mängder, det mesta förblev helt intakt i hela mag -tarmkanalen. Detta är ett viktigt steg mot att utveckla orala peptidläkemedel.

Heinis grupp tillämpar nu den nya metoden för att utveckla orala peptider som verkar direkt på gastrointestinala mål, vilket betyder att de inte behöver resa in i blodet. "Vi fokuserar på kroniska inflammatoriska sjukdomar i mag -tarmkanalen som Crohns sjukdom och ulcerös kolit samt bakterieinfektioner, "säger Heinis." Vi har redan lyckats generera enzymresistenta peptider mot interleukin-23-receptorn, ett viktigt mål för dessa sjukdomar, som påverkar miljontals patienter världen över utan att det finns något oralt läkemedel. "