Forskare har upptäckt hur proteinet XPD upptäcker allvarliga DNA-skador och kontrollerar dess reparation.
XPD-proteinet är en central komponent i vår kropps eget "DNA-reparationsteam", känt som nukleotidexcisionsreparation (NER). Liksom en snifferhund upptäcker NER markerade områden av skada, spårar upp det skadade DNA:t och rekryterar andra reparationsproteiner för att skära ut och ersätta de defekta sektionerna. Hos friska människor, till exempel, förhindrar XPD utvecklingen av hudcancer genom att upptäcka och reparera UV-skadat DNA.
Ett team av forskare vid universitetet i Würzburg (JMU) har nu för första gången upptäckt exakt hur XPD-proteinet kan upptäcka och verifiera förekomsten av DNA-skador. Teamet leddes av biokemisten Caroline Kisker, ordförande för strukturbiologi vid Rudolf Virchow Center i Würzburg, i samarbete med kemisten Claudia Höbartner från institutionen för organisk kemi. Studien är publicerad i Nature Structural &Molecular Biology .
Würzburg-teamet fokuserade på hur XPD-proteinet fungerar vid tvärbindning mellan strängar - en av de allvarligaste formerna av DNA-skador som är kända. Det orsakas till exempel av miljögifter och industrikemikalier. "Tvärbindning mellan strängar gör att DNA felaktigt kopieras och avläses under celldelning", förklarar Kisker. "Detta leder till genetisk skada som kan utlösa cancer."
I sin studie använde forskarna kryo-elektronmikroskopi för att analysera hur XPD lindar upp den dubbla helixen av DNA för att avslöja de defekta platserna för tvärbindning mellan strängarna, och skapade en modell för hur skadan upptäcks och avlägsnas.
"Fynden från vårt arbete ger grunden för nya metoder för att behandla olika typer av cancer", säger Jochen Kuper, medlem i Kiskers team. "Genom att specifikt försvaga reparationsmekanismer som NER i cancerceller kan vi avsevärt öka effektiviteten av läkemedel."
I ytterligare studier planerar forskargruppen att undersöka hur XPD upptäcker olika andra typer av DNA-skador.
Mer information: Jochen Kuper et al, XPD stannade på tvärbundet DNA ger insikt i skadeverifiering, Nature Structural &Molecular Biology (2024). DOI:10.1038/s41594-024-01323-5
Journalinformation: Naturstruktur och molekylärbiologi
Tillhandahålls av Julius-Maximilians-Universität Würzburg
