En metod för att designa antibiotika baserat på slumpmässig binär kodning, utvecklat av ett team som leds av National Physical Laboratory (NPL), kan öppna nya möjligheter för upptäckt av läkemedel.

Biologisk aktivitet kodas i molekylära sekvenser av tjugo unika aminosyror. Antimikrobiell aktivitet är inget undantag och är programmerad i korta sekvenser som kallas antimikrobiella peptider, som används av våra immunförsvar för att bekämpa bakterier.

Eftersom spridningen av antimikrobiell resistens driver behovet av starkare, snabbare och mer selektiva behandlingar, forskare utvecklar nya sekvenser baserade på dessa naturligt förekommande peptider för användning i antimikrobiella terapier. Dock, mycket är okänt om sådana sekvenser - i synnerhet vilka sekvenser är mest effektiva mot bakterier utan att skada vår egen kropps celler? Och vilka strukturella egenskaper driver selektiviteten?

Ett internationellt team av forskare under ledning av NPL försökte utforska antimikrobiell selektivitet genom att skapa två uppsättningar av miljoner slumpmässiga antimikrobiella sekvenser byggda av bara två aminosyror. Den första uppsättningen sekvenser de skapade förutsades effektivt döda bakterier samtidigt som de påverkade mänskliga röda blodkroppar; den andra uppsättningen sekvenser skapades för att enbart rikta bakterieceller.

För att uppnå detta, laget utnyttjade egenskapen kiralitet genom att ersätta en av de två aminosyrorna med sin spegelbild. Alla naturligt förekommande proteinsekvenser är kirala (dvs inte identiska med deras spegelbild), en egenskap som leder till att deras omvända kiralitet (spegelbild) inte kan påverka vårt immunsystem. I kontrast, bakterier byter ofta kiralitet för att producera antibiotika som kan bekämpa andra bakterier, och kan därför påverkas av sekvenser med omvänd kiralitet.

Följaktligen, uppsättningen antimikrobiella sekvenser med delvis omvänd kiralitet dödade effektivt bakterier, inklusive superbugs MRSA och VSE, utan att negativt påverka mänskliga celler, även vid mycket höga koncentrationer. Mest slående, de två uppsättningarna sekvenser uppvisade två fundamentalt olika fysiska mekanismer - de toxiska homokirala sekvenserna tenderade att perforera bakteriemembran, medan de högselektiva sekvenserna med omvänd kiralitet inte lämnade några synliga märken på membranytor.

Resultaten, rapporteras i tidningen Angewandte Chemie och genomfördes i samarbete med hebreiska universitetet i Jerusalem, universitetet i Brighton, University of Western Australia och University of Oxford, kan öppna nya möjligheter inom läkemedelsupptäckt för kodning av högselektiva antimikrobiella medel.

Reproducerbara mätningar av antimikrobiell aktivitet är avgörande för att säkerställa förtroendet för nästa generations säkra, effektiva behandlingar, och NPL:s bioteknikgrupp utvecklar den mätinfrastruktur som behövs för att stödja antimikrobiell upptäckt och utveckling.