Hur våra kroppar hanterar glukos – det enkla sockret som ger energi från maten vi äter – verkar vara sammanflätade med hur cellerna håller sig i normal funktion, enligt ny forskning från University of Chicago.

Studien, publicerad med Scripps Research Institutes forskare den 15 oktober Natur , hittat en koppling mellan processen som hanterar glukos i celler och den som reglerar avgiftning. Detta antyder en ny förståelse av en grundläggande funktion i våra kroppar, och en som kan ge nya insikter om sjukdomar från cancer till diabetes.

Raymond Moellering, biträdande professor vid institutionen för kemi vid UChicago, försökte peka ut rollen för en viss molekyl som är involverad i vägen som utlöser en cells avgiftningsprocess – ett slags städteam för att ta bort gifter och ansamlingar när något går snett i cellen. Den här vägen dyker upp när du studerar alla möjliga sjukdomar:cancer, diabetes, inflammatoriska sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom.

Det visade sig att nyckelproteinet för att utlösa denna väg, KEAP1, aktiverades av en ny liten molekyl som upptäcktes i labbet – men den verkade inte använda någon av de normala mekanismer som forskare känner till.

Genom att spåra de vägar som påverkas av denna molekyl, Moellerings team fann att det involverade en annan väg förutom avgiftning:den väg som kroppen använder för att bearbeta glukos. "Ingen visste att de var direkt kopplade, " sa Moellering.

Hur våra kroppar hanterar glukos, som produceras när vi bryter ner mat för energi, är avgörande för praktiskt taget allt liv runt om i världen – och därför viktigt vid många sjukdomar, såsom diabetes. Eftersom det är så gammalt och grundläggande, det är också en väldigt svår väg att manipulera i labbet. "Till skillnad från många gener eller vägar i mänskliga celler, du kan inte bara stänga av processer som är involverade i glukosmetabolism för att se hur det ansluter till andra vägar, för om du gör det dör cellen och anslutningarna tappas, " sa Moellering.

Lyckligtvis, svåra biologiska problem är Moellerings specialitet. I de flesta teknikerna för att studera biologi, forskare kan bara skymta ögonblicksbilder av cellaktivitet – som att försöka förstå handlingen i The Matrix baserat på ett par bildrutor ur hela filmen. Moellerings labb försöker råda bot på det genom att utveckla teknologi för att mäta aktivitet och interaktioner i levande celler när det sker.

Genom att använda en kombination av tekniker, de fann att KEAP1 faktiskt utlöses till handling av en ansamling av glukos i cellen. "Det ser väldigt tydligt ut som att KEAP1 lyssnar på glukosmetabolism, och sätter på detox-mekanismer som ett resultat, " sa Moellering.

Det konstiga var hur det här gick till. Forskare visade att när KEAP1 utsätts för en molekyl som produceras under nedbrytningen av glukos, individuella KEAP1-proteiner går samman i par, som sedan utlöser ett vattenfall av andra signaler i cellen för att påbörja avgiftningsmekanismer. Tidigare metoder kunde inte upptäcka hur dessa molekyler, proteiner och vägar interagerar inom cellen.

Öppnar nya vägar

Upptäckten är spännande på flera plan, sa Moellering. Denna speciella väg är en ledtråd till att förstå alla typer av störningar, eftersom avgiftning är en så viktig roll i cellen. Det finns också en hel del forskare inte vet om glukos, till exempel hur exakt förändringar i glukosmetabolismen bidrar till komplikationer vid sjukdomar, såsom nervskador som följer med diabetes.

Dessutom, arbetet visar att cellen skyddar sig från skador genom att utlösa avgiftning via glukosmetabolism, men att driva denna signal för långt – vilket kan hända vid sjukdomar som diabetes – kan leda till skador som överstiger saneringspersonalens kapacitet. "För många sjukdomar som involverar glukosmetabolism, det är spännande att nu fråga om denna väg är inblandad, " sa Moellering.

På en annan nivå, denna upptäckt verkar etablera en ny kategori av hur proteiner kontrolleras i kroppen. I deras strävan att förstå vad som händer varje dag i mänskliga celler, forskare känner till två viktiga sätt för proteiner att sköta sin verksamhet. Ett sätt är att enzymer sätter kemiska märken på proteiner, stänga av och på dem. Det andra sättet är att fritt flytande molekyler i cellen reversibelt interagerar med proteiner för att kontrollera deras funktioner. Denna studie verkar etablera ett tredje sätt, som är en hybrid av de två – där dessa fritt flytande molekyler direkt bildar kemiska märken på proteinerna de interagerar med, orsakar specifika och mer långlivade effekter. "Att hitta den här typen av reglering med KEAP1 tyder på att det är ett utbrett sätt att kontrollera proteinfunktionen, " sa Moellering.

Upptäckten antyder nya terapeutiska möjligheter. Läkemedelsföretag är mycket intresserade av hur man aktiverar och inaktiverar KEAP1, eftersom det är nyckeln till så många störningar. Tidigare försök fokuserade på att rikta in sig på själva KEAP1 har stött på utmaningar i kliniska prövningar; denna nya förståelse för hur metabolism integreras i vägen kan föreslå en ny mekanism för att uppnå samma effekt, sa Moellering.