• Home
  • Kemi
  • Astronomien
  • Energi
  • Naturen
  • Biologi
  • Fysik
  • Elektronik
  •  science >> Vetenskap >  >> Kemi
    När HIV-droger inte samarbetar

    HIV som infekterar en mänsklig cell. Kredit:NIH

    Termen "synergi" har fått ett rykte som ett överanvänt modeord, men det har en kvantifierbar definition inom farmakologi. Två läkemedel anses synergistiska när deras effektivitet när de används tillsammans är större än summan av enbart deras effekter. Det är, ett läkemedel som är synergistiskt med ett annat har inte bara en fördelaktig funktion i sig, men får det andra läkemedlet att utföra sin funktion bättre.

    Forskare vid Thomas Jefferson University som studerar kombinationer av läkemedel mot HIV har upptäckt varför vissa läkemedel ibland verkar synergistiskt men ibland inte. Uppsatsen som beskriver deras forskning kommer att publiceras i numret av den 6 oktober Journal of Biological Chemistry .

    Andra linjens HIV-läkemedel, används efter att förstahandsbehandlingar har misslyckats, inrikta sig på flera olika steg i processen genom vilken viruset kommer in i mänskliga T-celler. På grund av de särskilda steg och proteiner de riktar sig till, två typer av dessa droger, kallas co-receptorantagonister och fusionshämmare, förväntas vara synergistiska. Men flera tidigare studier har gett motsägelsefulla resultat:ibland var dessa läkemedelsklasser verkligen starkt synergistiska, men ibland visade de ingen synergi alls.

    Co-receptorantagonister som maraviroc (marknadsförs under varumärket Selzentry) binder till receptorer på värdceller som kallas co-receptorer. Fusionshämmare som enfuvirtid (marknadsförs som Fuzeon), binder till ett viralt protein som kallas gp41 när det är i en viss övergångsfas. För att förstå varför dessa läkemedel inte alltid samverkar som förväntat - och för att få en bättre förståelse för stegen i HIV-infektionsprocessen - applicerade docent i biokemi och molekylärbiologi Michael Root och hans dåvarande doktorand Koree Ahn olika doser av maraviroc och enfuvirtid till celler och virus med något olika genetiska sekvenser.

    "Vi fann att många olika faktorer är viktiga för att [bestämma] om det finns en synergistisk interaktion mellan dessa två klasser av inhibitorer eller inte, sa Ahn.

    Den första faktorn var styrkan i bindningen mellan enfuvirtid och gp41, som kan variera beroende på mutationer i den virala genen som kodar för gp41. Om sekvensen för gp41-proteinet var sådan att enfuvirtid band mycket hårt till det, sedan verkade enfuvirtid och maraviroc synergistiskt. Men ju svagare bindningen är, desto svagare är synergin mellan de två drogerna.

    Innebörden av detta fynd är att när virusproteiner utvecklas för att undvika bindande läkemedel, det påverkar inte bara effekten av läkemedlet i fråga; det påverkar också hur mycket dess effekter "förstärks" av andra droger. Detta är dåliga nyheter för patienter eftersom att lägga till synergistiska läkemedel till en behandlingsregim anses vara ett sätt att bekämpa förlust av läkemedelseffektivitet.

    Den andra faktorn som påverkade synergi var tätheten av co-receptorer på värdceller, som kan variera kraftigt mellan patienter. "Vissa [patienter] kan ha mycket höga nivåer av [co-receptors] på sina T-lymfocyter, och dessa patienter skulle se robust synergi mellan dessa två klasser av läkemedel, "Root sa. "En annan individ kan ha lägre nivåer av co-receptorer på cellytan, och har därför inte lika robust synergieffekt, eller ingen alls."

    Tillsammans, dessa resultat tyder på att variation i virus och hos patienter måste beaktas när man förutsäger effekten av läkemedelskombinationer, inklusive nyutvecklade co-receptorantagonister och fusionshämmare. Uppsatsen av Ahn och Root föreslår matematiska modeller för att göra just det.

    "Du måste använda dessa [droger] med försiktighet, Root sa. "Drogresistens kan uppstå med endera, och när motstånd uppstår förlorar du den extra fördelen med synergi."


    © Vetenskap https://sv.scienceaq.com