Ett internationellt team av forskare har upptäckt en ny typ av övergång i proteinveckning:amyloidkristaller som bildas av amyloidfibriller genom en minskning av energin. Kristallerna är ännu mer stabila än fibrillerna, som är ansvariga för ett antal allvarliga neurodegenerativa sjukdomar hos människor.

Amyloidfibriller är ökända för den roll de spelar i allvarliga neurologiska sjukdomar hos människor, som Parkinsons eller Alzheimers. En utlösande faktor för Alzheimers sjukdom är felveckning och aggregering av proteiner som tau och ABeta. Detta orsakar bildandet av små fibriller som sedan ackumuleras i hjärnan. Specialister hänvisar till dessa fibrer som amyloidfibriller.

Raffaele Mezzenga, Professor i livsmedel och mjuka material vid ETH Zürich, har ägnat lång tid åt att studera amyloidfibriller, som han syntetiserar i labbet med utgångspunkt från giftfria och ätbara prekursorer som vassleproteinkomponenten beta-laktoglobulin. Han gör detta genom att värma upp proteinerna i syra för att bryta ner den ursprungliga strukturen; proteinerna "denatureras" och blir fibrösa. Flera individuella strängar samlas och vrids till en spiral för att bilda de mogna amyloidfibrillerna i labbet.

Under processen, vassleproteinerna förlorar inte bara sin ursprungliga struktur, men också deras funktionalitet. När det gäller giftfria livsmedelsproteinprekursorer, nya funktioner byggs, som är kärnan i ett intensivt forskningsprogram i gruppen Mezzenga.

Transformation av en amyloidfibril

Ett internationellt team av amyloidexperter ledda av Mezzenga har nu gjort en grundläggande upptäckt med amyloidfibriller genererade av fragment av proteiner från djur, mänskliga och sjukdomsrelaterade proteinkällor, tillverkad syntetiskt i laboratoriet. Upptäckten har just publicerats i Naturkommunikation .

Under vissa omständigheter, fibrillerna kan omvandlas till en proteinstruktur som aldrig tidigare observerats in vivo och som sällan observerats i in vitro-studier:en amyloidkristall. Forskarna löser för första gången den fysiska mekanismen genom vilken denna övergång äger rum:detta innebär att man vrider upp fibrillen för att bilda långsträckta, tändsticksliknande amyloidkristaller utan behov av att veckla ut och återvecka proteinet; det är, genom att helt enkelt bli av med vridningsenergi som är förknippad med de vridna amyloidfibrillerna.

Förr, forskare hade bara observerat detta fenomen i provröret men utan att riktigt kunna identifiera mekanismerna som leder från en struktur till en annan; amyloidkristallerna, ändå, har aldrig tidigare hittats i levande celler.

För forskargruppen, det är därför svårt att säga tills vidare vilka implikationer upptäckten kommer att få inom området för amyloidrelaterade sjukdomar. Mezzenga är redan säker, dock, att resultaten är betydelsefulla för proteinveckning och bildning av amyloidfibriller:"Våra resultat kastar nytt ljus över självorganiseringen av proteiner som har en tendens att bilda amyloider, och om den mest stabila statusen för proteiner i allmänhet."

Nick Reynolds, Forskare vid Swinburne University of Technology, anser vidare att detta arbete kommer att ha stora konsekvenser för att förstå mekanismerna genom vilka amyloidproteiner felveckas och aggregerar i neurodegenerativa sjukdomar, så småningom leder till identifiering av potentiella nya vägar för tidig diagnos och behandling av dessa socioekonomiskt förödande tillstånd.

Den mest stabila formen av protein

Verkligen, när de väl har bildats, kristallerna är sannolikt den mest stabila möjliga formen av ett protein. Detta beror på att de har en mycket låg nivå av intern energi. När det gäller energilandskapet, amyloidkristaller ligger i den djupaste dalen jämfört med andra former av proteiner - till och med lägre än amyloidfibriller, som tidigare ansågs vara den mest energirika och stabilaste formen av protein.

Forskare har statistiskt och experimentellt fastställt att energi frigörs när en amyloidfibrill förvandlas till en amyloidkristall. "Vår upptäckt innebär att energilandskapet för proteinveckning nu måste ses över, säger Mezzenga.

Finns sällan i naturen

Ändå är situationen paradoxal ur ett statistiskt fysikperspektiv, Mezzenga fortsätter:"Om amyloidkristallen representerar lägsta möjliga energitillstånd för en proteinform, då skulle de flesta proteiner behöva övergå till denna struktur förr eller senare." Detta beror på en väletablerad princip för statistisk termodynamik som säger att i ett system med många frihetsgrader, tillståndet med lägst energi är det mest sannolika och därför oftast observerade. Samma sak bör gälla för proteiner, det är därför det är häpnadsväckande att amyloidkristaller aldrig har hittats i naturliga system som celler, säger Mezzenga.

Mezzenga ser förklaringen till detta i det faktum att celler innehåller speciella proteiner (chaperones) som hjälper proteiner att vika sig korrekt. Detta är en energikrävande process. I provröret, dock, där forskare har lyckats producera amyloidkristaller direkt från amyloidfibrillprekursorer, dessa enzymer var inte närvarande. "Proteinveckning i levande system är, trots allt, much more complex than in the test tube, " says Mezzenga.

The fundamental behaviours of amyloid fibrils are is still not entirely understood and somewhat controversial. Mezzenga hopes that his work will help to improve understanding of how proteins with a tendency to form amyloids behave and what is the natural evolution of folded protein conformations in general.