Forskare har avslöjat strukturen på atomnivå av ett molekylärt komplex som ansvarar för att modifiera proteiner, möjligen banar väg för utvecklingen av nya mediciner mot cancer och en mängd andra sjukdomar.
Komplexet, känd som OST, är en nyckelspelare inom proteinglykosylering, en utbredd cellprocess som är intimt kopplad till många funktioner i människokroppen. Det fungerar genom att tillsätta sockerarter som kallas glykaner till proteiner, påverka deras form och, som ett resultat, deras funktion.
"Bestämningen av OST-strukturen på atomnivå är ett genombrott inom glykobiologi, " sa Huilin Li, Ph.D., en professor vid Van Andel Research Institute (VARI) och senior författare på en studie som beskriver OST:s struktur publicerad idag i Natur . "Som ett nyckelenzym i den N-kopplade glykanbiosyntesvägen, OST är viktigt för både hälsa och sjukdom. Vi hoppas att dessa fynd kommer att leda till livsförändrande behandlingar för cancer och många andra sjukdomar."
De flesta proteiner som modifierats av OST antingen utsöndras eller blir inbäddade i cellytmembranet, där de fungerar som en kanal mellan cellen och dess omgivning. Deras exponering för cellernas omgivning och närvaron av glykaner gör dem till idealiska mål för nya mediciner, som ofta använder glykaners specifika kemiska signaturer för att nollställa en cancercell, till exempel.
Även om OST upptäcktes för många decennier sedan, dess struktur förblev oklar. Atomstrukturen för OST som beskrivs i dagens tidning är från bagerijäst, en enkel och elegant modell för biomedicinsk forskning.
Till skillnad från andra komplex som sätts samman genom interaktioner mellan proteiner, de åtta membranproteinerna som utgör OST är till stor del "limmade" ihop av sju fosfolipidmolekyler i centrum av dess struktur. Dessa lipider gjorde komplexet svårt att rena för strukturell analys.
"Det invecklade och nya i OST:s struktur är verkligen anmärkningsvärt, sa Lin Bai, Ph.D., en senior forskare i Lis labb och första författare på tidningen. "Strukturen är kulmen på mer än ett decenniums arbete, och ger viktig klarhet och insikt i en vanlig cellulär process som påverkar hälften av proteinerna i människokroppen."
Strukturen föreslår funktionella roller för dess åtta komponentproteiner, som rekryterades till det katalytiska kärnenzymet under miljarder år av evolution. Några av dessa proteiner visade sig känna igen givarsubstratet glykan eller acceptorproteiner, medan andra samordnar med proteinsyntes och proteintranslokationsmaskineri - processer som är avgörande för att upprätthålla liv.
Strukturen avslöjar också viktiga reaktionsställen som kan riktas mot läkemedel som är utformade för att korrigera dysfunktioner i sjukdomar som cancer.
OST är den tredje molekylära strukturen som avbildas av institutets toppmoderna David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, som gör det möjligt för forskare att se några av livets minsta komponenter i utsökta detaljer. VARI:s största mikroskop, Titan Krios, är en av färre än 120 i världen och är så kraftfull att den kan visualisera molekyler på atomnivå, ner till 1/10, 000:e bredden på ett människohår.
