Där bysmedjan en gång låg står nu en algoritm, dess mäktiga matematiska hammare dunkar proteiner i form.

Smedens yrke är en värdig analogi för vad forskare från Rice University har åstadkommit:En ny metod för att göra exakta strukturella modeller av proteiner som tar mycket mindre beräkningskraft än befintliga brute-force-metoder.

Målet med de strukturella modeller som produceras genom beräkning, enligt fysiker Peter Wolynes från Rice's Center for Theoretical Biological Physics (CTBP), ska vara lika detaljerade och användbara som de som produceras med mödosamma experimentella metoder, speciellt röntgenkristallografi, som ger detaljerade platser för varje atom i ett protein.

Den nya metoden hämtar sin inspiration från metallurgin. Som smeden som inte bara måste värma och kyla en metall utan också slå metallen precis rätt för att flytta den närmare en användbar produkt, Rice-projektet som leds av Wolynes och alumnen Xingcheng Lin tillämpar kraft på strategiska punkter under simuleringen av proteinmodeller för att påskynda beräkningen.

"En stor fråga är om vi någonsin skulle kunna bli mer säkra på exaktheten av resultaten av en simulering än resultatet av röntgenexperiment, " sa Wolynes. "Jag är på gränsen till att säga att det är där vi är nu men, självklart, tiden får avgöra."

Studien visas denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences .Forskare har använt röntgenkristallografi i mer än ett sekel för att lära sig positionerna för atomer i molekyler från deras strukturer i proteinkristaller. Denna information är utgångspunkten för strukturella biologistudier, och noggrannhet anses vara avgörande för att utforma läkemedel för att interagera med specifika proteiner.

Men kristallstrukturer ger bara en ögonblicksbild av ett protein som i verkligheten ändrar sin globala form och detaljerade atompositioner när proteinet utför sitt arbete i cellen.

Wolynes och hans kollegor har länge varit banbrytande för beräkningsmetoder för att förutsäga veckade strukturer från energilandskapet som kodas i proteinets aminosyror. I det nya verket, de tar upp den detaljerade placeringen av sidokedjorna av aminosyrorna som kan drivas åt det här eller det andra sättet med en algoritm som utgår från en måttlig upplösningsvy av den globala strukturen.

"För att nå den upplösning vi vill ha med utgångspunkt från de initiala grovkorniga modellerna, vi skulle normalt behöva köra datorn i två månader, ", sa han. "Men vi fann att vi först kunde simulera rörelserna från den grovkorniga modellen för att hitta de rörelser som skulle förändra mönstren av bindning i molekylen mest väsentligt.

"Vissa rörelser gör ingenting alls:du kanske flaxar med handen, men den viktiga rörelsen är att böja armbågen, " sa Wolynes. "Så, vi kom fram till ett recept för att välja de mest betydelsefulla rörelserna och använde dessa för att påverka en annan simulering gjord med hög upplösning. Vi använde medvetet våld för att pressa proteinerna precis i dessa riktningar, tittade sedan på strukturerna som blev resultatet för att se om de var mer stabila än vad vi började med."

Som en smed som hamrar sand ur en metallbit, Rice-teamet hittade också metoder för att eliminera "grit" från sina modeller:långsamma, skrymmande sidokedjor vars långsamma dynamik sög upp datortid som ett proteinveck. Att ta ut grynet förändrade inte resultatet, men gjorde beräkningen mycket snabbare.

"Metallurger värmer upp saker och kyler ner saker för att glödga dem, men de kommer också på hur man gör de stora rörelserna som inte kommer att hända spontant om man bara håller metallen vid en hög temperatur, " Sa Wolynes. "Vi har gjort glödgning med grovkorniga modeller under en lång tid. Men smeder slår också plåten för att ta ut sanden, eller slagg, och det inspirerade oss att mekaniskt deformera proteiner, för."

Wolynes sa att CTBP metodiskt har uppdaterat sina modeller för proteinveckning och strukturförutsägelse med hjälp av nya datorspråk under åren, vilket i sin tur har hjälpt forskarna att attackera mer sofistikerade problem.

"Omkodningen av modellerna har gjort det möjligt för oss att titta på molekyler som är 10 gånger större än tidigare, " sa han. "Det finns ingen ny fysik, bara ny programmering och bättre parallella datorer, men det gör en verklig skillnad i de praktiska problem vi nu kan ta itu med."