Forskare säger att de nu kan producera ett stort bibliotek med unika cykliska föreningar, vissa med kapacitet att avbryta specifika protein-proteininteraktioner som spelar en roll vid sjukdom. De nya föreningarna har cykliska strukturer som ger dem stabilitet och förbättrar deras förmåga att binda till sina mål.

Studien, redovisas i tidskriften Naturens kemiska biologi , avslöjade också att en av de nyligen genererade föreningarna stör bindningen av ett HIV-protein till ett mänskligt protein, en interaktion som är avgörande för virusets livscykel.

De flesta insatser för att hitta läkemedel fokuserar på sjukdomsinducerande interaktioner i enzymer och proteiner som involverar klassiska "lås-och-nyckel"-mekanismer, sa University of Illinois kemiprofessor Wilfred van der Donk, en Howard Hughes Medical Institute Investigator som ledde studien tillsammans med University of Southampton professor i kemisk biologi Ali Tavassoli. "I de flesta fallen, små kemiska läkemedel binder till håligheter i enzymer, där de kemiska reaktionerna äger rum. Genom att binda till dessa sprickor, läkemedlen hindrar enzymerna från att fungera."

Dock, många sjukdomsprocesser involverar protein-proteininteraktioner som inte passar denna modell, sa van der Donk.

"Dessa har länge ansetts vara utmanande eftersom de inte involverar sådana håligheter. Dessa protein-protein-interaktioner består ofta av förlängda ytor som kan vara svåra att hämma med små molekyler, " han sa.

Linjära peptider är också problematiska. De kan vara "floppiga, som spagetti, och därför för det mesta är i felaktig orientering för att binda, " sa van der Donk. Cykliska molekyler som består av en eller flera ringar av aminosyror är mer stabila och mindre mottagliga för cellulära enzymer som tenderar att tugga av ändarna av linjära peptider. De är därför mer benägna att framgångsrikt binda till sina mål.

I den nya studien, van der Donk och hans kollegor använde sig av ett enzym som de upptäckt från en bakterie som lever i havet.

"Detta enzyms naturliga roll är att göra cirka 30 olika cykliska proteiner, och vi testade om det kunde göra analoger av dessa naturliga produkter i Escherichia coli, sa van der Donk. E coli har använts som en läkemedelsproducerande fabrik för farmaceutiska produkter.

De genetiska sekvenserna som infogas i E coli alla kodade för en serie aminosyror som känns igen av enzymet. Genom att slumpmässigt lägga till specifika aminosyror till denna "ledarsekvens, "teamet kunde skapa ett bibliotek med mer än en miljon unika multicykliska proteiner.

Tavassoli och hans kollegor screenade härnäst detta bibliotek i genetiskt modifierade E coli för proteiner som skulle kunna avbryta bindningen av HIV-proteinet till dess humana värdcellsmål.

"Vi konstruerade generna av E coli stam så att dess överlevnad berodde på att störa interaktionen mellan det humana proteinet och ett HIV -protein, " sa Tavassoli. Hans team hittade tre potentiella terapeutiska medel. Ytterligare tester visade att en av de tre fungerade bäst. I ett provrör och i celler, föreningen bunden till det mänskliga proteinet, stoppa HIV-proteinet från att interagera med det.

Detta läkemedel kommer sannolikt inte att användas terapeutiskt, dock, eftersom det kan ha toxiska biverkningar vid höga doser som ett resultat av dess interaktion med det mänskliga proteinet, sa forskarna.

"Det verkliga framstegen här är förmågan att skapa bibliotek med miljontals potentiellt terapeutiska medel, ", sa Tavassoli. "Dessa skulle kunna screenas för att identifiera hämmare av andra sjukdomsrelaterade processer, det är där dess verkliga potential ligger."