Celler kan undvika "dataintrång" när de släpper in signalproteiner i sina kärnor tack vare en egendomlig biofysisk mekanism som involverar en oskärpa av spagettiliknande proteiner, har forskare från Rockefeller University och Albert Einstein College of Medicine visat. Deras studie visas i numret av den 23 mars Journal of Biological Chemistry .

I varje mänsklig cell, alla kroppens ritningar och instruktioner lagras i form av DNA inuti kärnan. Molekyler som behöver resa in och ut ur kärnan - för att slå på eller av gener eller hämta information - gör det genom passager som kallas nukleära porkomplex (NPC). Trafik genom dessa NPC:er måste kontrolleras noggrant för att förhindra DNA-kapning av virus eller felaktig funktion som i cancer.

För att resa genom NPC:er, många molekyler måste bindas till proteiner som kallas transportfaktorer (TFs), som fungerar som skyttlar som NPC känner igen. Men NPC står inför en utmaning:den måste noggrant känna igen och binda till TF:er för att släppa igenom dem utan att tillåta oönskad trafik, men den måste släppa igenom dem snabbt – på några millisekunder – för att cellen ska kunna utföra sina uppgifter. Proteiner som är kända för att exakt binda till specifika molekyler, som antikroppar, normalt hålla sig fast vid sina mål i perioder på upp till månader.

"Hur i hela friden har du den typ av specificitet som vi ser i protein-proteininteraktioner som antikroppar, och ändå ha den typen av hastighet som vi ser med vatten från en teflonpanna?" frågade Michael Rout, professor vid Rockefeller University som var en av de medförfattare till verket.

För att undersöka denna paradox, Routs team – i samarbete med ett team ledd av David Cowburn vid Albert Einstein College of Medicine – tittade på materialet inuti kärnporen. Bländaren är fodrad med en typ av proteiner som kallas för inneboende störda polypeptider – sträckor av aminosyror utan en urskiljbar, definierad form.

"Det som fyller NPC är... som spagetti, mycket långa trådar gjorda av slags vickiga grejer, " sa Ryo Hayama, postdoktorn som var en av de första författarna till studien.

De inneboende störda polypeptiderna i NPC kallas fenylalanin-glycin-nukleoporiner, eller FG Nups. Interaktionerna mellan FG Nups och TFs är nyckeln till kärnporens gatekeepingfunktion. Men hur denna interaktion fungerar, antingen i friska eller sjuka celler, inte är väl förstådd, främst på grund av utmaningarna med att studera proteiner med inneboende störningar.

"Konventionella metoder som elektronmikroskopi eller kristallografi kan bara ge en mycket bokstavligen suddig bild, eftersom själva proteinerna är suddiga, " sa Rout. "De är oordnade och rör sig."

Hayama och medförfattaren Samuel Sparks utförde termodynamiska experiment där de konstruerade FG Nups med olika antal FG-repetitioner och mätte hur mycket värme de avgav när de blandades med transportfaktorproteiner. Dessa data skulle kunna användas för att beräkna hur antalet kontaktpunkter mellan transportfaktorn och NPC påverkade hur starkt och snabbt de band till varandra.

De fann att nyckeln till denna interaktion är så specifik, ändå flyktig, var i många snabba, övergående kontakter mellan transportfaktorer och FG Nups. På samma sätt som gängorna och krokarna i kardborreband, varje aminosyrapar i FG Nup-regionen fäster endast mycket svagt till transportfaktorn, med ett övergripande resultat av samhörighet mellan de två partnerna; men till skillnad från kardborreband, partnerna höll inte ihop längre än nödvändigt för att transportfaktorn skulle färdas genom kärnporen.

"Jag kan inte komma på någon analogi i det normala livet som gör vad det här gör, " sa Rout. "Du har den här suddigheten av (aminosyror) som kommer på och av (transportfaktorn) med extraordinär hastighet."

Denna "fuzzy" interaktion är ovanlig, och möjligen ett extremfall bland protein-proteininteraktioner i celler, sa Cowburn. Men att förstå det är viktigt för att kontrollera tillgången till kärnan, en viktig sårbarhet i cellfunktion." Vid cancer, det kan finnas mutationer i kärnporkomplexet och i celltransportfaktorer, " sa Cowburn. "Och, likaså, många virus är kända för att medvetet rikta in sig på kärnporkomplexet och transportfaktorer och förändra dem för att tillskansa sig (cellen) för sina egna syften. Exakt vad de gör och hur de gör det är fortfarande inte känt, eftersom vi fortfarande försöker reda ut den normala mekanismen."