Under de senaste åren har många bakteriestammar har blivit resistenta mot befintliga antibiotika, och väldigt få nya läkemedel har lagts till antibiotikaarsenalen.

För att hjälpa till att bekämpa detta växande folkhälsoproblem, vissa forskare utforskar antimikrobiella peptider – naturligt förekommande peptider som finns i de flesta organismer. De flesta av dessa är inte tillräckligt kraftfulla för att bekämpa infektioner hos människor, så forskare försöker komma på nya, mer potenta versioner.

Forskare vid MIT och det katolska universitetet i Brasilia har nu utvecklat en strömlinjeformad metod för att utveckla sådana läkemedel. Deras nya strategi, som förlitar sig på en datoralgoritm som efterliknar den naturliga evolutionsprocessen, har redan gett en potentiell läkemedelskandidat som framgångsrikt dödade bakterier i möss.

"Vi kan använda datorer för att göra mycket av arbetet åt oss, som ett verktyg för upptäckt av nya antimikrobiella peptidsekvenser, " säger Cesar de la Fuente-Nunez, en MIT postdoc och Areces Foundation Fellow. "Denna beräkningsmetod är mycket mer kostnadseffektiv och mycket mer tidseffektiv."

De la Fuente-Nunez och Octavio Franco från det katolska universitetet i Brasilia och Dom Bosco katolska universitetet är motsvarande författare till tidningen, som visas i 16 april-numret av Naturkommunikation . Timothy Lu, en MIT docent i elektroteknik och datavetenskap, och biologisk ingenjörskonst, är också författare.

Konstgjorda peptider

Antimikrobiella peptider dödar mikrober på många olika sätt. De går in i mikrobiella celler genom att skada deras membran, och väl inne, de kan störa cellulära mål som DNA, RNA, och proteiner.

I deras sökande efter mer kraftfulla, artificiella antimikrobiella peptider, forskare syntetiserar vanligtvis hundratals nya varianter, vilket är en mödosam och tidskrävande process, och sedan testa dem mot olika typer av bakterier.

De la Fuente-Nunez och hans kollegor ville hitta ett sätt att få datorer att göra det mesta av designarbetet. För att uppnå det, forskarna skapade en datoralgoritm som innehåller samma principer som Darwins teori om naturligt urval. Algoritmen kan börja med vilken peptidsekvens som helst, generera tusentals varianter, och testa dem för de önskade egenskaperna som forskarna har specificerat.

"Genom att använda detta tillvägagångssätt, vi kunde utforska många, många fler peptider än om vi hade gjort detta manuellt. Sedan behövde vi bara screena en liten bråkdel av hela sekvenserna som datorn kunde bläddra igenom, " säger de la Fuente-Nunez.

I den här studien, forskarna började med en antimikrobiell peptid som finns i guavaväxtens frön. Denna peptid, känd som Pg-AMP1, har endast svag antimikrobiell aktivitet. Forskarna sa till algoritmen att komma med peptidsekvenser med två funktioner som hjälper peptider att penetrera bakteriella membran:en tendens att bilda alfaspiraler och en viss nivå av hydrofobicitet.

Efter att algoritmen genererat och utvärderat tiotusentals peptidsekvenser, forskarna syntetiserade de mest lovande 100 kandidaterna för att testa mot bakterier som odlas i labbrätter. Topppresterande, känd som guavanin 2, innehåller 20 aminosyror. Till skillnad från den ursprungliga Pg-AMP1-peptiden, som är rik på aminosyran glycin, guavanin är rikt på arginin men har bara en glycinmolekyl.

Kraftfullare

Dessa skillnader gör guavanin 2 mycket mer potent, speciellt mot en typ av bakterier som kallas gramnegativa. Gramnegativa bakterier inkluderar många arter som är ansvariga för de vanligaste sjukhusförvärvade infektionerna, inklusive lunginflammation och urinvägsinfektioner.

Forskarna testade guavanin 2 på möss med en hudinfektion orsakad av en typ av gramnegativa bakterier som kallas Pseudomonas aeruginosa, och fann att det rensade infektionerna mycket mer effektivt än den ursprungliga Pg-AMP1-peptiden.

"Detta arbete är viktigt eftersom nya typer av antibiotika behövs för att övervinna det växande problemet med antibiotikaresistens, " säger Mikhail Shapiro, en biträdande professor i kemiteknik vid Caltech, som inte var inblandad i studien. "Författarna tar ett innovativt förhållningssätt till detta problem genom att beräkningsdesigna antimikrobiella peptider med hjälp av en "in silico" evolutionär algoritm, som poängsätter nya peptider baserat på en uppsättning egenskaper som är kända för att vara korrelerade med effektivitet. De inkluderar också en imponerande mängd experiment för att visa att de resulterande peptiderna verkligen har de egenskaper som behövs för att fungera som antibiotika, och att de fungerar i minst en musmodell av infektioner."

De la Fuente-Nunez och hans kollegor planerar nu att vidareutveckla guavanin 2 för potentiell mänsklig användning, och de planerar också att använda sin algoritm för att söka andra potenta antimikrobiella peptider. Det finns för närvarande inga artificiella antimikrobiella peptider godkända för användning på mänskliga patienter.

"En rapport beställd av den brittiska regeringen uppskattar att antibiotikaresistenta bakterier kommer att döda 10 miljoner människor per år till år 2050, så att komma på nya metoder för att generera antimikrobiella medel är av stort intresse, både ur ett vetenskapligt perspektiv och även ur ett globalt hälsoperspektiv, " säger de la Fuente-Nunez.