Figur 1:A) Struktur för FY26 och relaterade komplex, [(ŋ6-p-cym) Os (Azpy-NMe2) X]+. B) Ljusa fältbilder och SXRF -elementkartor över Os, Ca och Zn i A2780 humana äggstockscancer sfäroida sektioner (500 nm tjocka) behandlade med 0,7 µM FY26 (½ IC50) under 0 eller 48 timmar. Raster scan:2x2 µm2 stegstorlek, 1 s uppehållstid. Skalstång 100 µm. Kalibreringsstång i ng mm-2. Gula rutor i ljusa fältbilder indikerar områden av sfäroiden som studerats med SXRF. Röda områden i SXRF -elementkartor indikerar sfäroidernas gränser. C) Genomsnittligt Os-innehåll (i ng mm-2) som en funktion av avståndet från A2780 3-D sfäroidyta, efter behandling i 16 timmar (grön), 24 timmar (blå) eller 48 timmar (röd) med 0,7 µM FY26. Upphovsman:Diamond Light Source
Ett nytt cancermedel utvecklat av University of Warwick har studerats med hjälp av mikrofokus-synkrotronröntgenfluorescens (SXRF) vid I18 vid Diamond Light Source. Som beskrivs i Journal of oorganisk biokemi , forskare såg att läkemedlet trängde in i äggstockscancer -sfäroider och fördelningen av zink och kalcium stördes.
Platinabaserade kemoterapimedel används för att behandla många cancerpatienter, men vissa kan utveckla motstånd mot dem. För att lösa detta problem, forskare från University of Warwick försökte använda alternativa ädelmetaller. De utvecklade ett osmiumbaserat medel, känd som FY26, som uppvisar hög styrka mot en rad cancercellinjer. För att frigöra potentialen för detta nya medel och för att testa dess effekt och säkerhet i kliniska prövningar, laget måste fullt ut förstå sin verkningsmekanism.
För att utforska hur FY26 beter sig i tumörer, laget odlade äggstockscancer sfäroider och använde SXRF vid I18 för att undersöka djupet av läkemedlets penetration. De noterade att FY26 kunde komma in i kärnorna i sfäroiderna, vilket är avgörande för dess aktivitet och mycket uppmuntrande för läkemedlets framtid. SXRF gjorde det också möjligt för dem att sondera andra metaller i cellerna, som visade att fördelningen av zink och kalcium förändrades, ger ny inblick i mekanismen för FY26-inducerad celldöd.
Alternativt cancerläkemedel
För närvarande innefattar några av de mest effektiva cancerbehandlingarna platinabaserade läkemedel, som används i nästan hälften av alla cancerpatienter som behöver cellgiftsbehandling. Dock, motståndet mot platina föreningar ökar, och som sådan finns det ett brådskande behov av att hitta alternativa cancerläkemedel.
Ett team av forskare från University of Warwick vände uppmärksamheten mot andra typer av ädelmetaller och utvecklade en serie organo-osmiumkomplex. En av dem, benämnd FY26, stack ut i tidiga experiment och när de screenades av Sanger Institute mot över 800 cancercellslinjer, uppvisade 49 gånger större styrka än nuvarande platinaterapier.
In vitro -studier av forskarna vid Warwick visade också att FY26 hade en annan verkningsmekanism än platinabehandlingar, men de exakta detaljerna om detta var okända. Teamet hoppas kunna avancera läkemedlet till kliniska prövningar, men måste förstå hur det fungerar och hur det kommer in i cancerceller.
Ledande utredare och postdoktor vid University of Warwick, Dr Carlos Sanchez-Cano, utarbetade sina mål:"Vi visste att föreningen kommer in i celler och är koncentrerad i det inre (förmodligen i mitokondrier), men en av de saker vi inte visste var hur läkemedlet skulle bete sig i en tumör. Röntgenfluorescens tillät oss att visa att vår förening verkligen kommer in i en tumör. "
Bra upplösning och hög känslighet
Teamet odlade äggstockscancerceller till sfäroider (cirka 600 μm i diameter), som de använde som enkla tumörmodeller för sina experiment. De behandlade sfäroiderna med fysiologiskt relevanta nivåer av FY26 och använde röntgenfluorescens vid I18 för att kartlägga läkemedlets plats exakt.
"I18 är en mikrofokusstråle, så att strålens storlek kan fokuseras upp till 2x2 μm2, vilket gjorde att vi kunde titta närmare på tumören. Problemet vi har är att koncentrationerna av läkemedlet är ganska låga i biologiska prover, så vi behöver bra känslighet. I18 kombinerar bra upplösning med hög känslighet, vilket gör att vi kan upptäcka vårt läkemedel inom tumörmodellen, "förklarade Dr Sanchez-Cano.
Dessutom, Röntgenfluorescens tillät också laget att kartlägga flera olika element samtidigt. I samma skanning fick de information om flera element som zink och kalcium för att undersöka deras fördelning.
Penetrerade den inre kärnan
Otroligt såg teamet att deras läkemedel trängde in i sfäroidernas inre kärna och penetrationsdjupet var relaterat till läkemedelsinkubationstiden. De observerade också störningen av andra metaller i tumörmodellerna för att få viktig insikt i verkningsmekanismen för FY26.
Huvudutredare för studien och professor i kemi vid University of Warwick, Professor Peter Sadler, beskrev deras observationer:"Kalcium stördes av läkemedlet och det kan ha indikationer på verkningsmekanismen. Faktum är att det finns kännetecken för immunogen celldöd med den stora frisättningen av reaktiva syrearter och kalciumrörelse från det endoplasmatiska retikulumet. Vi ser också en förändring i distributionen av zink, vilket indikerar att kärnans struktur är nedsatt. "
Teamet undersöker nu leverans av detta läkemedel med hjälp av nanopartiklar och de kommer att genomföra framtida synkrotronstudier i dessa leveranssystem. De planerar också att använda I14 för att fokusera ner i organeller för att observera läkemedlet i enskilda mitokondrier.
Teamet är i början av en lång resa med organo-osmiumkomplexet och tar preliminära steg i prekliniska tester, har precis avslutat en toxikologi -studie. Den värdefulla information som samlats in av denna studie på Diamond kommer att hjälpa till att informera dessa framtida prövningar för att utveckla detta nya cancerläkemedel.
