Ungefär hälften av alla droger, allt från morfin till penicillin, kommer från föreningar som kommer från – eller har härletts från – naturen. Detta inkluderar många cancerläkemedel, som är tillräckligt giftiga för att döda cancerceller.

Så hur skyddar sig organismerna som gör dessa giftiga ämnen från de skadliga effekterna? Forskare på Scripps Researchs campus i Florida har upptäckt en tidigare okänd mekanism - proteiner som celler använder för att binda till ett giftigt ämne och binda det från resten av organismen.

"Tack vare denna upptäckt, vi vet nu något om mekanismerna för resistens som aldrig tidigare varit känt för enediyne antitumörantibiotika, " säger seniorförfattaren Ben Shen, Ph.D., professor och medordförande för Scripps Research Department of Chemistry.

Arbetet har viktiga implikationer för att förstå hur mänskliga cancerceller utvecklar resistens mot naturliga produktbaserade kemoterapier. Vidare, mikrobiomet kan spela en roll i läkemedelsresistens. Studien publicerades idag i tidskriften Cellkemisk biologi .

"Denna mekanism kan vara kliniskt relevant för patienter som får dessa läkemedel, så det är väldigt viktigt att studera det vidare, säger Shen.

Naturprodukter - kemiska föreningar som produceras av levande organismer - anses vara en av de bästa källorna till nya läkemedel och läkemedelsledningar. "De har en enorm strukturell och kemisk mångfald jämfört med molekyler som tillverkas i labbet, " säger Shen. Naturliga produkter kan komma från blommor, träd eller marina organismer som svampar. En av de vanligaste källorna, dock, är jordlevande bakterier.

Shens labb är fokuserat på en klass av naturliga produkter som kallas enediynes. Dessa föreningar kommer från bakterier som kallas actinomycetes, som finns naturligt i jorden. Två enediyne-produkter är redan godkända av FDA som cancerläkemedel och används ofta. Men patienter som tar dem utvecklar ofta resistens. Efter en period av månader eller år, tumörer kan sluta svara på kemoterapin och börja växa igen.

Även om hur patienter utvecklar resistens mot dessa läkemedel är i stort sett okänt, Forskare har upptäckt två mekanismer som bakterier använder för att skydda sig mot fiender. "Mekanismer för självresistens hos antibiotikaproducenter fungerar som enastående modeller för att förutsäga och bekämpa framtida läkemedelsresistens i en klinisk miljö, säger Shen.

I den nya studien, forskare rapporterar en tredje, tidigare oupptäckt motståndsmekanism. Det involverar tre gener som kallas tnmS1, tnmS2 och tnmS3, som kodar för proteiner som tillåter bakterier att motstå effekterna av en typ av endiynes som kallas tiancimyciner. Shens labb studerar för närvarande tiancimyciner, som har stora löften för nya cancerläkemedel. Proteinerna fungerar genom att binda till tiancimyciner och hålla dem åtskilda från resten av organismen.

Efter att ha upptäckt dessa gener i actinomycetes och hur de fungerar, utredarna studerade hur utbredda dessa gener är i andra mikroorganismer. De blev förvånade när de upptäckte att förutom aktinomyceter, generna fanns också i flera mikroorganismer som vanligtvis finns i den mänskliga mikrobiotan, samlingen av mikroorganismer som naturligt bebor människokroppen.

"Detta väcker många frågor som ingen någonsin har ställt tidigare, " säger Shen. "Jag kan rationalisera varför den producerande organismen skulle ha dessa gener, eftersom den behöver skydda sig från sina egna metaboliter. Men varför behöver andra mikroorganismer dessa resistensgener?" Han noterar att det kan vara möjligt för tarmmikrober att överföra produkterna av dessa gener till sin värd - människor - vilket kan bidra till läkemedelsresistens.

"Dessa fynd ger upphov till möjligheten att den mänskliga mikrobiotan kan påverka effekten av endiynbaserade läkemedel och bör beaktas vid utveckling av nya kemoterapier, "Säger Shen. "Framtida ansträngningar att kartlägga den mänskliga mikrobiomet för resistenselement bör vara en viktig del av naturproduktbaserade läkemedelsupptäcksprogram."