Celler förökar sig genom att göra kopior av sig själva via genomreplikation. Det kan argumenteras att, replikering av DNA är den mest grundläggande och bevarade mekanismen av alla livsformer. Att spräcka hemligheten med hur denna process uppnås med största noggrannhet är nyckeln till att förstå livets hemlighet. När Watson och Crick först föreslog hur DNA replikeras baserat på strukturen av DNA-dubbelhelixen för mer än ett halvt sekel sedan, många trodde att strukturen av maskineriet som separerar de två DNA-strängarna för replikering skulle komma. Dock, replikeringsmaskinen visar sig vara mycket mer komplicerad än man tidigare trott på grund av dess stora storlek, dess tredelade karaktär (den består av tre motorer) och flexibilitet. Strukturell information för DNA-replikationsmaskineriet vid atomupplösning med konventionella metoder var inte tillgänglig förrän helt nyligen med tillkomsten av upplösningsrevolutionen av kryo-EM-teknologi.

En serie artiklar publicerade av Tye (HKUST)/Gao (Peking University) samarbete öppnar dörren för att dechiffrera funktionen hos DNA-replikeringsmaskineriet med oöverträffade lösningar. Den första, publiceras i Natur 2015, bestämt strukturen för kärnmotorn i DNA-replikationsmaskinen som kallas MCM-komplexet. Den andra rapporterade en struktur med öppen ring av Cdtl-Mcm2-7-komplexet som en prekursor för MCM-dubbelhexameren. Den tredje dyker nu upp Natur , som beskriver atomstrukturen för Origin Recognition Complex (ORC) som väljer startplatser över hela genomet för att initiera DNA-replikation.

Varje människa kom från en enda cell (befruktat ägg) efter cirka 1016 celldelningar. Varje celldelning kräver den exakta replikeringen av genomet så att varje dottercell får ett komplett komplement av den identiska genetiska informationen i form av DNA. Avvikande DNA-replikation som resulterar i avreglerade celldelningar är orsaken till många cancerformer och utvecklingsstörningar. Genomreplikering är lika viktig för att underhålla levande organismer eftersom alla celler har "utgångsdatum" och de flesta fylls på av stamceller som behåller förmågan att dela sig.

Åldrande är också ett allmänt fenomen av nedbrytning av replikeringsmaskineriet, antingen i reparationssyntes av skadat DNA eller i troheten för helgenomreplikation. I en studie ledd av professor Bik Tye och Dr. Yuanliang Zhai vid HKUST, med professor Ning Gao vid Peking University, strukturen på maskinen som kallas Origin Recognition Complex (ORC) som initierar DNA-replikation bestämdes för första gången vid atomupplösning med hjälp av kryoelektronmikroskopi. Denna struktur förklarar hur ORC kan skanna ett hav av baser (DNA består av 4 baser, A, T, G, C) för att välja de korrekta platserna programmerade för att DNA-replikation ska börja. Man tror att urskillningslöst urval av för många platser kan leda till snabb replikering av genomet och därför snabba celldelningar, en egenskap hos cancerceller. I kontrast, ineffektivt urval av platser som resulterar i tröga celldelningar, särskilt vid kritiska tidpunkter för mänsklig utveckling, kan leda till utvecklingsstörningar.

Ett exempel på detta är Meier-Gorlins syndrom (MGS), en sällsynt form av ärftlig dvärgväxt som kännetecknas av prenatal hämmad tillväxt och postnatal proportionell kortväxthet. Intressant, mutationer associerade med MGS finns i fem gener (ORC1, ORC4, ORC6, CDT1 och CDC6), som alla är komponenter i DNA-replikationsinitieringsmaskinen. Drabbade individer med ORC1- och ORC4-mutationer verkar ha den svåraste kortväxten. I studien som visas i det aktuella numret av Nature, Tye/Gao visade att av de sex underenheterna som bildar ORC-komplexet i replikeringsinitieringsmaskinen, ORC1 och ORC4 spelar den avgörande rollen i urvalsmekanismen för initieringsställen.

I grunden ORC:s viktigaste funktion är att rekrytera MCM:s dubbla hexameriska komplex, den katalytiska kärnan av DNA-helikaset som separerar duplex-DNA, på ursprungs-DNA. Atomstrukturen för ORC bunden till DNA som rapporteras i det här numret av Nature avslöjar att böjning av DNA av ORC ger en dockningsyta för införande av DNA i den öppna ringen av MCM-helikasen. Vidare, det avslöjar att ursprungs-DNA väljs för sin unika struktur snarare än specifika bassekvens. Dessa nya fynd hjälper till att förklara hur ORC väljer replikationsursprung på unika platser i genomet som inte är förutsägbara enbart av deras bassekvenser.

DNA-replikation är en avgörande egenskap för alla levande organismer och maskinen som utför denna funktion är konserverad från svamp till växt till människa. Att förstå atomstrukturen hos DNA-replikeringsmaskinen (eller andra biomolekylära maskiner) är fundamentalt viktigt eftersom all tillämpad teknik och ingenjörskonst är grundad i grundläggande vetenskap/kunskap. Till exempel, en tredimensionell vy av DNA-replikationsmaskinen vid 3Å-upplösning kan hjälpa oss att identifiera bättre mål för cancerterapi så att syntetiska kemikalier kan skräddarsys för att passa målet. Mer viktigt, strukturer hjälper oss att till fullo förstå de mekanistiska funktionerna hos molekylära maskiner och därför rötter till sjukdomar på grund av suboptimala funktioner hos dessa maskiner. Mot detta mål, Hong Kong University of Science &Technology kommer att etablera en toppmodern kryoelektronmikroskopianläggning för studier av högupplösta strukturer hos biomolekylära maskiner.